Nació en Buenos Aires 
Patriota, precursor de la independencia y Director Supremo. De padre vasco francés, de noble origen y madre argentina de ascendencia irlandesa. Educado en París. Se dedicó al comercio. Se inició en la milicia durante las invasiones inglesas. Al principio actuó como funcionario de enlace entre los ingleses y el Cabildo, pero pronto se percató de que la ayuda para la independencia no vendría de éste y se incorporó a los defensores patriotas. 
Junto con sus hermanos organizó el regimiento de húsares en las afueras de Buenos Aires. En mérito a su bravura en la lucha, Pueyrredón fue nombrado teniente coronel del ejército por Santiago de Liniers y confirmado en tal cargo por el rey. Elegido delegado de Buenos Aires para transmitir la buena nueva de la reconquista a España y requerir ayuda para los porteños. 

En Europa fue testigo de la decadencia del gobierno español e infirió que la mejor política para su país era la independencia absoluta. Convencido del fracaso de su misión escribió al Cabildo de Buenos Aires, aconsejándole no reconocer al virrey (Cisneros) elegido por la Junta española. Estas cartas fueron interceptadas por Martín de Álzaga, quien convencíó al Cabildo de que Pueyrredon era peligroso para los peninsulares. 
Elio, gobernador de Montevideo, recibió órdenes de capturar a Pueyrredón. Este eludió la captura y regresó a Buenos Aires. Se unió a sus amigos Belgrano, Castelli, Vieytes, Beruti y Rodríguez Peña en el proyecto de nombrar a Carlota Joaquina regente en Buenos Aires durante el cautiverio de su hermano Fernando VII de España. Con este fin llevó correspondencia a Carlota Joaquina, en Río de Janeiro, pero recibió poco estímulo
A su regreso a Buenos Aires en 1810 se enteró de la Revolución de Mayo e inmediatamente ofreció sus servicios a la junta patriótica, que lo nombró gobernador de Córdoba, que en aquel entonces no solamente comprendía la actual capital, sino también la región de Cuyo. Invitó allí a criollos y peninsulares a unir sus fuerzas; en enero de 1811 fue transferido a la Audiencia de Charcas. Como presidente e intendente.
Durante su estada allí se enteró del desastre de Huaqui; se trasladó de inmediato a Potosí donde se apoderó de la Casa de Moneda y emprendió la retirada a Jujuy y Tucumán, temeraria hazaña esta, que salvó el tesoro para la causa patriótica; nombrado comandante en jefe del ejército del Norte, reorganizó las fuerzas; más tarde resignó este cargo a favor de Manuel Belgrano para asumir nuevas funciones como miembro del Primer Triunvirato; este Triunvirato cayó en 1812.
Pueyrredón fue hecho prisionero en Matanza y finalmente en San Luis; durante su permanencia en Cuyo se entrevistó en 1814 con el gobernador San Martín; en 1815 regresó a Buenos Aires.
Pueyrredón fue designado para representar la provincia de San Luis en el Congreso de Tucumán. La representación de Cuyo estaba integrada por Tomás Godoy Cruz, Justo Santa María de Oro, Francisco Narciso de Laprida y Juan Agustin Maza El Congreso, bajo la influencia de San Martín y el fuerte apoyo de Cuyo, Güemes, Buenos Aires y el Alto Perú eligió a Pueyrredón como Director Supremo. 
Pueyrredón viajó a Salta para resolver problemas entre Rondeau y Martín Güemes. Removió a Rondeau del ejército del Norte y nombró a Belgrano en su reemplazo, poniendo término á la resistencia provincial. En una reunión celebrada en Córdoba con San Martín estudió el proyecto de éste de invadir a Chile y decidió asignar al asunto máxima prioridad. Ínterin el Congreso de Tucumán declaraba la independencia. 
Durante su gobierno (1816-1819) Pueyrredón ejerció tremenda influencia sobre el país. Su determinación de apoyar la organización, equipo y financiación de la propuesta expedición libertadora de San Martín a Chile y Perú (para completar la conquista de la independencia Argentina) exigió unidad política y sacrificio financiero, pero Pueyrredón no vaciló en hacer uso tanto del poder político como del militar, siempre que fuese necesario para continuar proporcionando su apoyo. Gobernó durante un período muy difícil, las fuerzas luso brasileñas invadieron la Banda Oriental.
Pueyrredón encaró también serios problemas políticos en la nueva nación, envuelta en rivalidades y conflictos personales. Se aproximaban las guerras civiles entre fracciones que finalmente desembocaron en centralistas versus federalistas. Como Director Supremo, Pueyrredón representaba la autoridad central pero nunca se identificó con los porteños.
Trató de reforzar la unidad nacional empleando, siempre que fuera posible, la moderación. No obstante sus buenas intenciones, los problemas contra el gobierno del directorio proliferaban por doquier; cuando regresó de Tucumán a Buenos Aires, halló a ésta dividida en cuanto a la invasión Portuguesa, y a Córdoba y Santiago del Estero en rebelión.
A fines de 1816 había recuperado el control de todas las provincias, excepto en el litoral, pero existían indicios de crisis en la ciudad de Buenos Aires, debido principalmente al aumento de los impuestos para solventar la expedición libertadora de San Martín, los forzosos préstamos contraídos y otros problemas económicos y políticos; se iba acrecentando el número de disidentes y opositores de su gobierno, en 1817 se descubrió una conspiración y sus dirigentes fueron exiliados
Carrera, el caudillo chileno, apareció en Buenos Aires, tratando de seguir viaje a Chile, pero Pueyrredón, temiendo que interfiriera con las operaciones de San Martín, le impidió continuar su camino y ganó su enemistad; Los albe aristas iniciaron una campaña difamatoria contra Pueyrredón. El Director Supremo intentó suprimir las revueltas internas e incurrió en el error de tratar de lograr la derrota de los caudillos de Entre Ríos y Santa Fe (Ramírez y E. López) creyendo que sería suficiente el apoyo de hombres fuertes secundarios; en 1819 era evidente que el problema entrañaba algo más que una mera rebelión militar; el 12 de febrero de 1819, los efectivos de Estanislao López obligaron a las fuerzas gubernamentales a subscribir el armisticio de San Lorenzo, que trajo una paz transitoria. 
En ese momento Pueyrredón había concluido su período de gobierno. La constitución de 1819 había sido firmada, el país permanecía independiente; Chile era libre y Santa Fe estaba pacificada; fatigado por la continua oposición y abrumado por su precaria salud, Pueyrredón presentó su renuncia en abril de 1819, el Congreso rehusó aceptarla pero finalmente cedió ante su reiteración, el 9 de junio. 
Mientras estuvo en el poder trató de organizar las finanzas públicas, fundó la Caja Nacional de Fondos, precursora del primer Banco, la Casa de Moneda, las reglamentaciones aduaneras, varios periódicos, reabrió el Colegio de San Carlos como Colegio de la Unión del Sur, organizó el estado mayor del ejército, los tribunales militares y consolidó la deuda nacional; en 1820 solicitó permiso para salir del país y viajó a Europa pero regresó al cabo de un año; en 1829 trató infructuosamente de lograr la paz entre Lavalle y Rosas; después vivió sosegadamente en su finca de San Isidro, provincia de Buenos Aires, donde murió y fue inhumado sin pompa alguna, como un ciudadano común.