Gobernador y Caudillo de la provincia de Santa Fe (1818-1838).
Líder federal en las guerras civiles y veterano de las luchas de la independencia. Nacido en Santa Fe, educado en escuelas locales; a los 15 años de edad ya luchaba contra los indios a lo largo del límite septentrional y aprendía tácticas montoneras, útiles más tarde para confundir a los ejércitos regulares enviados contra él.
Tomó parte en la reconquista de Buenos Aires (1806) contra los británicos.
Como uno de los cien blandengues de Santa Fe (soldados de frontera) al mando de Belgrano (1810), fue capturado por los realistas y prisionero en Montevideo. Luego escapó e hizo su primera aparición destacada conduciendo a sus hombres en la revuelta contra Buenos Aires (1816), luchó en la campaña que obligó a rendirse al ejército de observación de Buenos Aires a las órdenes del general Juan José Viamonte.

Con la cooperación de Artigas, López fue conocido como el héroe de la campaña. Luego de una victoriosa expedición contra los indios en el norte, López retornó a la capital de Santa Fe para asumir el gobierno y separar a la provincia del control de Buenos Aires; hasta su muerte, acaecida veinte años después, gobernó Santa Fe gozando de consenso popular.
Elegido gobernador en 1819 y reelecto regularmente de ahí en más. Aliándose primero con el líder de la Banda Oriental, José Gervasio Artigas y luego con el caudillo Francisco Ramírez, de Entre Ríos, formó nuevos y grandes ejércitos contra Buenos Aires.
Tal era la amenaza que blandía sobre el gobierno del Directorio, que Pueyrredón ordenó el regreso de todas las fuerzas para la defensa de Buenos Aires, incluyendo el ejército de los Andes de San Martín quien rehusó distraer fuerzas de la guerra de la independencia para destinarlas a las guerras civiles. 
El rechazo por López de la constitución de 1819 fue la causa que lo llevaron a declarar nuevamente la guerra. Esta vez se alió con el federal Francisco Ramírez, junto con Carlos María de Alvear (ex director) y José Miguel Carrera (ex presidente de Chile) quienes tenían sus propias enemistades con el gobierno de Buenos Aires
El l° de febrero de 1820, en la batalla de Cepeda, López y Ramírez derrotaron a las fuerzas de Buenos Aires comandadas por Rondeau, en lo que se conoció como victoria del federalismo provincial; toca a su fin así el gobierno del Directorio, iniciándose el "Terrible Año Veinte" pero merced al Tratado de Pilar.
Se estableció fugazmente la paz entre Santa Fe y Buenos Aires, asegurada luego con mayor firmeza por el Tratado de Benegas suscripto el 24 de noviembre de 1820.
Las relaciones se mantuvieron estrechas, tanto personal como políticamente, entre Juan Manuel de Rosas y Estanislao López.
En 1821 López se negó a conceder a Ramírez (a quien había llegado a considerar como peligroso rival) permiso para cruzar Santa Fe con el objeto de luchar contra Bustos en Córdoba; en la lucha que sobrevino Ramírez fue muerto por una partida de soldados de López. Los últimos años de la década de 1820 fueron bastante pacíficos para López y Santa Fe, aunque el caudillo vigilaba las actividades de los unitarios de Buenos Aires con permanente sospecha.
Luchó en exitosa campaña contra los belicosos indios ranqueles; favoreció el requerido otorgamiento de protectorado al Uruguay (1823) pero no insistió. Protegió a Rosas cuando huyó de la derrota infligida al ejército de Manuel Dorrego por Juan Lavalle en Navarro.
Unió sus fuerzas con las de Rosas para derrotar a Lavalle en Puente de Márquez, el 26 de abril de 1829. La ruptura entre López y Rosas fue a duras penas evitada por los firmes esfuerzos de Rosas, luego de que éste hubo hecho privadamente las paces con Lavalle mediante el Pacto de Cañuelas, sin el conocimiento o el consentimiento de López, que probablemente no hubiera lo otorgando debido a la condición de líder unitario de Lavalle.
En 1830 prevaleció una nueva situación, siendo Rosas gobernador de Buenos Aires y López, de Santa Fe, caudillos de provincias ribereñas amenazadas por la Liga del interior bajo la conducción militar del unitario José María Paz; cuatro provincias suscribieron, el 4 de enero de 1831, el pacto Federal de alianza militar y base para la organización nacional federal. Sus cláusulas sobre una comisión representativa con poderes ejecutivos probablemente expresen la esencia del federalismo de Estanislao López. 
Cuando Paz fue capturado y sus fuerzas derrotadas por Quiroga en el oeste, desapareció momentáneamente el peligro de guerra civil y todas las provincias quedaron bajo el mando federal. Estrechadas las relaciones personales entre Juan Facundo Quiroga y Estanislao López y al permanecer los dos más poderosos caudillos provinciales, dejaba expedito el camino para que Juan Manuel de Rosas, como gobernador de Buenos Aires, asumiera el liderazgo nacional.

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