Los datos relativos a su biografía destacan que Estrada quedó huérfano a muy temprana edad, y que de su educación se hizo cargo su abuela, Carmen de Liniers. Su primer maestro fue Manuel Pintos, y su educación formal la desarrolló en el Colegio de San Francisco, donde aprendió filosofía, teología, religión y humanidades. A través de esta enseñanza, Estrada se formó como un férreo católico, al punto que sería la defensa de este dogma la que lo llevaría a destacar como político.

En 1858, cuando finalizó con sus estudios primarios, recibió un premio en el concurso de historia del Liceo Literario, por su obra relativa al descubrimiento de América. Este estímulo fue suficiente para que orientara su formación autodidacta a los asuntos históricos, que a la postre lo convertiría en uno de los más destacados historiadores argentinos. Por esa época, además, Estrada comienza su actividad como periodista, como redactor de La Guirnalda, Las Novedades y La Paz.

Incorporada Buenos Aires a la Confederación, adhirió a la Constitución Nacional, y publicó el opúsculo Signun Foederis (El signo de la Confederación), que se convirtió en su profesión de fe religiosa, nacional y política. Poco después, en 1861, publicó El génesis de nuestra raza, una obra polémica en la que replicaba al profesor Gustavo Minelli, quien había levantado banderas anticatólicas. Al año siguiente publicó otra réplica, llamada El catolicismo y la democracia en la que respondía a Francisco Bilbao, quien sostenía la incompatibilidad de la democracia y la religión.

En 1865, Estrada presentó su primera obra decididamente histórica (Ensayo histórico sobre la revolución de los comuneros del Paraguay en el siglo XVIII), y comenzó a escribir la Historia de la Provincia de Misiones (obra que dejaría inconclusa). Un año después, en 1866, se inició en la docencia, en la Escuela Normal, donde desarrollaría unas muy famosas Lecciones sobre la Historia de la República Argentina, compiladas luego en un libro que publicó la Revista Argentina, y que es quizás el primero de la historiografía nacional. (La Revista Argentina era una creación suya, y por él fue dirigida durante dos períodos: 1868 a 1872, y entre 1880 y 1882.)

Por entonces, Estrada gozaba ya de un profundo reconocimiento, a pesar de sus juventud. Tanto, que Sarmiento lo nombró Secretario de Relaciones Exteriores, y le encargó la enseñanza de Instrucción Cívica en el Colegio Nacional, donde ya enseñaba filosofía. Poco después, en 1869, fue nombrado Jefe del Departamento General de Escuelas, cargo en el que permaneció sólo un año.

Comenzó su actividad política en 1871, cuando formó parte de la Convención Provincial Constituyente, encargada de redactar y sancionar la Constitución provincial de 1874. En 1873, fue elegido diputado por Buenos Aires. En ese año, además, fundó el periódico El Argentino, en el que publicaría varios estudios históricos.

En 1874, Estrada se hizo cargo de la Dirección de Escuelas Normales, y del Decanato de la recién creada Facultad de Filosofía y Letras de la Universidad de Buenos Aires. Es de destacar este altísimo honor, teniendo en cuenta que Estrada no tenía título profesional alguno, pese a ser un intelectual de primer orden dentro del panorama del pensamiento argentino de la época.

Dictó, también, clases de Derecho Constitucional y Administrativo en la Facultad de Derecho. Algunos de estos cursos, sobre el sistema federal argentino, el régimen municipal o la libertad de sufragio, fueron magistrales. Las versiones taquigráficas de dichas clases fueron posteriormente compiladas en la obra Curso de Derecho Constitucional.

Esta faceta de publicista, además de docente y buen orador, sería una de las más destacables de su actuación pública. Siendo Rector del Colegio Nacional (entre 1876 y 1888), Estrada pronunció discursos memorables. Por ejemplo, el del 24 de abril de 1877, que versaba sobre La tiranía de Rosas, fue realmente apoteótico, hasta el punto que, al cabo de la conferencia, los alumnos y docentes lo siguieron en manifestación por las calles céntricas hasta que llegaron al pie de la estatua de San Martín. Allí, Adolfo Mitre, en nombre de los alumnos, debió improvisar un discurso expresando su emoción.

A partir de 1880, no obstante su labor docente, Estrada debió ocuparse de asuntos que le merecían mayor atención. Transcurría la primera presidencia de Julio A. Roca, y en el país se vislumbraba una fuerte corriente de pensamiento anticatólico. Estrada comenzó entonces una lucha publicística sin cuartel en defensa del catolicismo, ya desde el periodismo, ya desde la tribuna. Se discutía entonces la exclusión de la enseñanza católica de las escuelas, la ley de matrimonio civil y otra legislación que era considerada por los católicos como un atentado contra la Iglesia. Estrada fue elegido presidente de la Asociación Católica y fundó en 1882 el diario La Unión desde donde mantuvo una lucha constante contra los liberales.

Estos conseguían triunfos, como la consagración de la enseñanza laica, sancionada por el Congreso Pedagógico de 1882 y tratada en la Cámara de Diputados de la Nación en julio de 1883. Estrada, mientras tanto, realizaba giras proselitistas por el interior, celebrando congresos católicos y lanzando sus más furibundas diatribas contra el Gobierno. En represalia, fue separado de todos sus cargos públicos, aunque no pudieron callarlo. En 1884, la Primera Asamblea de Católicos Argentinos tuvo una concurrencia excepcional y gestó una alianza política en defensa de las ideas católicas. Estrada fue elegido diputado nacional. En el Congreso, pronunció discursos llenos de vigor expositivo y que fueron centrales en varios debates, especialmente los que enmarcaron el tratamiento de la Ley de Matrimonio Civil, sancionada finalmente en 1888.

Luego de apoyar el gobierno de Juárez Celman, Estrada se incorporó a la Unión Cívica. En abril de 1890, mientras pronunciaba un discurso en el Frontón de Buenos Aires, sufrió una descompensación que le obligó a retirarse por un tiempo de la vida pública. La revolución radical de julio lo encontró en Rosario de la Frontera, donde se hallaba descansando y reponiéndose. De inmediato, viajó a Buenos Aires y tomó parte de las gestiones políticas que siguieron a la fallida revolución.