Los rastros de poblamiento más antiguos en esta zona se remontan a 9.000 años A.C. y han sido encontrados al sur del río Mendoza, en las localidades de Agrelo y Barrancas , corresponden a pueblos cazadores, recolectores y agricultores, con incipientes conocimientos de riego, tejido e hilado, cerámica y construcción de chozas con quincha rudimentaria.

A la llegada de los conquistadores españoles habitaba aquí esta etnia, recientemente incaizada. Se calcula que unos 15.000 aborígenes se distribuían entonces en el territorio entre los ríos Mendoza, Diamante, Desaguadero y la cordillera. Se encontraban junto a los cursos de agua, principalmente en las lagunas de Guanacache y del Rosario (hoy casi disecadas) y en los valles de Cuyo Güentata, junto al río Mendoza, y de Uco-Juarúa, junto al Tunuyán. Estaban organizados en familias que conformaban grupos reunidos alrededor de un cacique, propietario de un territorio. Eran agricultores y en sus chacras cultivaban maíz, quinoa, poroto, zapallo, con riego por acequias que surcaban las tierras de cada cacique, tomando sus nombres. Guaymallén, Tobar, Allaime y otros. Sus caseríos de quincha (ramas, carrizo y paja recubiertos con barro) eran reducidos y distaban aproximadamente 20 km. entre sí.
Como complemento de la agricultura eran cazadores, recolectores y pescadores y de sus ancestros conservaban curiosas modalidades de cacería, como la persecución de guanacos a trote lento durante días hasta vencerlos por cansancio, hambre y sed, o la captura de patos laguneros, que realizaban sigilosamente sumergidos en el agua, con la cabeza escondida dentro de calabazas.
Recolectaban algarroba para hacer patay (pan) y aloja (bebida), así como otros frutos y semillas (chañar), raíces (totora) a incluso insectos (langostas), que secaban y molían para amasar. Los huarpes laguneros eran habilísimos pescadores y secaban truchas, cuyo comercio persistió durante la época colonial. Sus canoas de totora y su cestería, que pueden admirarse en el Museo Juan Cornello Moyano (Parque General San Martín). denotan influencias de la importante cultura andina del Titicaca.
Con fibras vegetales de esteros y lagunas realizaron excelente cestería, que asombra por la firmeza de sus formas, los coloridos dibujos y el apretado trenzado que las hacía impermeables y aptas para contener líquidos.

La incaización se produjo en las dos últimas décadas del siglo XV, menos de un siglo antes de la llegada de los españoles. Cuyo, integró el Collasuyo, parte austral del Tahuantinsuyo o imperio incaico, cuya capital estaba en el Cuzco y alcanzaba su confín en esta latitud, a ambos lados de los Andes. El inmenso imperio se comunicaba por el camino del Inca, con tramos troncales en Argentina y Chile y ramales que vinculaban ambas vertientes. Este camino descendía por territorio andino hasta Uspallata. Vinculaba tamberías para albergar a los chasquis (mensajeros) y poblaciones de mitimaes, colonos agricultores y militares incaizados. En Uspallata se localizó una de ellas. Bajo la influencia incaica los huarpes perdieron la pureza de su etnia y sufrieron una considerable transformación cultural. Reemplazaron la lengua milcayac por el quechua, incorporaron el culto al sol, la luna y el lucero, y perfeccionaron las técnicas de irrigación y cultivo, como también las textiles y de alfarería.

Período que se extiende durante poco más de dos siglos y se divide en épocas bien diferenciadas.

Al iniciarse la conquista española, el territorio que hoy forma nuestro país fue parte del inmenso Virreinato del Perú, con capital en Lima. Desde el Perú se comandaron las acciones de exploración y asentamientos humanos que terminaron por estructurar esta nueva formación geopolítica sudamericana. Ella persistió hasta su desmembramiento en 1776, cuando fue sucedida por otros virreinatos de menor tamaño pero de más eficiente administración, como el del Río de La Plata.
El territorio fue explorado por primera vez en 1551 por la expedición de Francisco de Villagra que avanzó por el este de la cordillera desde el Cuzco a Chile, Ilevando refuerzos para la guerra de Arauco. Antes de este descubrimiento estas tierras habían sido anexadas a la Capitanía General de Chile por el Licenciado La Gasca, con confirmación por Real Cédula de Carlos V en 1552. Desde Santiago del Nuevo Extremo, sede de la Capitanía, salieron las expediciones fundadoras de tres ciudades, las cuales lograron sentar las bases para la administración del territorio durante más de 200 años. Luego de fundadas las dos primeras (Mendoza, 1561 por Pedro del Castillo, y San Juan de la Frontera, 1562 por Juan Jufré), en 1564 se formó el Corregimiento de Cuyo, uno de los 11 en que se subdividió Chile. Este fue reorganizado 20 años más tarde al fundarse San Luis de La Punta, por Luis Jufré de Loaysa y Meneses.
La capital del corregimiento fue Mendoza, donde residían las autoridades. Esta ciudad se emplazó en el camino de Santiago al estuario del Plata, lugar en que se fundó Buenos Aires por segunda vez en 1580. Aunque la vinculación entre los océanos Pacífico y Atlántico fue considerada vital y estratégica y ella justificó también la fundación de otras cinco ciudades en el camino al Alto Perú (gobernación del Tucumán), los intereses de la capital virreinal del Perú (Lima), a la cual este confín de América se subordinaba, impidieron por dos siglos la habilitación de Buenos Aires al comercio con España. Por ende, el movimiento por esta ruta fue de escasa importancia hasta fines del siglo XVIll.
Mendoza, como las otras ciudades de Cuyo, vivió aislada, distanciada de la sede de la Capitanía por la cordillera y de otros pueblos al este por vastísimas travesías sin agua. En el siglo XVII un viaje desde Mendoza a Santiago demandaba ocho días promedio, a Córdoba 20 días y a Buenos Aires, 45. Su persistencia férrea, asolada por los sismos, el desierto y los aluviones estivales, sólo puede explicarse por la firme voluntad hispánica de sustentar focos en el interior de su vasto imperio, que consolidabaan una formidable sed de conquista. En teoría, su territorio llegaba por el sur hasta los grandes lagos, pero de hecho sólo pudo alcanzar hasta el río Diamante, donde se estableció la frontera con tierras de puelches y pehuenches araucanizados, no dominados hasta fines del siglo XIX.
Mendoza tuvo una posición estratégica junto al camino a Chile, en un sitio del antiguo poblamiento huarpe, donde encontró abundante mano de obra y un oasis incipiente de cultivo, con acequias de riego abiertas a partir de un zanjón (probable falla geológica), que derivaba aguas del río Mendoza. Los frutos del Mediterráneo, en especial la vid, introducida en 1566, maduraron dulcísimos en este oasis de atmósfera seca, intensamente asoleado, cuyas lluvias no coincidían con el período de floración de los frutales. Su economía básica fue de subsistencia, pero hacia 1600 la superproducción de vinos permitió iniciar su comercio, al que se agregó el de arrope, aguardiente, vinagre y frutas secas. Los largos viajes a Córdoba, Tucumán, Buenos Aires, el Litoral y Paraguay sumados a los deficientes envases alteraban los líquidos que se transportaban. La vitivinicultura estimuló otras industrias anexas: fabricación de lagares y botijas, construcción de carretas y desarrollo de la ancestral artesanía de tejidos de totora, con que se forraban vasijas y carretas para aislarlas térmicamente.
AI finalizar la época del Virreinato del Perú (1776), Mendoza tenía una economía diversificada entre la agricultura, incipientes industrias, ganadería, extracción minera (plata y cobre de UspaIlata) y comercio.
Su población total se estimaba en 13.318 habitantes, entre los que sólo el 1 % era español; predominaban los criollos (más del 42 % ); los indígenas, en gran parte desarraigados por los encomenderos chilenos hacia sus propiedades trasandinas, constituían con los mestizos sólo un 22 % de la población, inferior al número de esclavos negros (33,5 %).
Las áreas pobladas eran surcadas por los grandes ríos Mendoza y Tunuyán, y sus afluentes (vaIles de Gúentata, de Uco-Juarúa y de Uspallata).
También, gran parte de la población aborigen se mantenía en las lagunas de Guanacache, en el límite con San Juan. El resto de los pobladores se dispersaba en estancias agrícola-ganaderas y mantenía una actividad pecuaria de montaña, caracterizada por el traslado de animales a potreros de invernada y veranada hacia valles situados a distintas alturas. A las pasturas altas Ilegaban ganados de estancias de ambas vertientes de los Andes, utilizando los numerosos pasos cordilleranos.
La ganadería contribuyó a desarrollar una cultura regional andina, con fuertes vinculaciones que persistieron hasta fines del siglo pasado. En las estancias ganaderas se llevaba a cabo una vida aislada y sencilla. Muchas de ellas fueron también postas en los caminos y fortines en las areas de frontera con el indio (especialmente las del valle de Uco). Sus oratorios familiares a menudo se transformaron en verdaderos imanes para la radicación de pobladores. A fines del siglo XVIII, además de la ciudad de Mendoza, existían ya numerosos pueblos incipientes y otros fundados como doctrinas (nuevos pueblos de indios establecidos por españoles) por la Junta de Poblaciones de Chile. San José de Corocorto (hoy La Paz), sobre el río Tunuyán en la carrera Buenos Aires; también Rosario, Asunción y San Miguel de Las lagunas.

El 1° de agosto de 1776 el Corregimiento de Cuyo fue separado de la Capitanía de Chile e incorporado al recién fundado Virreinato del Río de la Plata. Esta estructuración provisional, firmada por Carlos III en San lldefonso, fue ratificada al año siguiente por la Real Cédula del 27 de octubre de 1777.
El nuevo Virreinato fue una creación borbónica que tuvo como finalidad lograr mayor eficiencia administrativa en las colonias, tanto para su defensa de la expansión portuguesa como para la mayor rentabilidad económica y el orden general.
Se configuró así una nueva realidad geopolítica. Buenos Aires fue erigida en capital virreinal y su puerto habilitado al comercio con España, iniciándose un vertiginoso proceso de centralización de poder y riqueza que impactó notablemente en el desarrollo de las áreas interiores.
En 1787 el Corregimiento de Cuyo desapareció como entidad política, según la Ordenanza de Intendentes promulgada entre 1782 y 1783 por el soberano. Mendoza, San Juan y San Luis pasaron a ser comandancias de armas y distritos de la Intendencia de Córdoba, una de las dos en que se dividió la antigua Gobernación de Tucumán.
El Virreinato del Río de la Plata duró menos de cuarenta años, período breve pero de grandes cambios y progreso, impulsados por la nueva administración del Siglo de las Luces.
En Mendoza se mejoraron las defensas aluvionales con la apertura del canal oeste (Jarillal), un tajamar o desagüe al sur de la ciudad y una toma del río (MHN) con murallón de cal y canto, y nuevas compuertas. Se amplió la red de riego, tanto a partir del zanjón Guaymallén como de otras fuentes. El canal de Corocorto (hoy La Paz) posibilitó el cultivo de nuevas áreas y la mejora de las comunicaciones por la travesía del Tunuyán.
Se consolidó el itinerario real de postas en la carrera de Mendoza, estimulándose las vinculaciones comerciales con Córdoba y el Litoral.
El principal comercio fue de vino y aguardiente, estimándose en la década de 1790 un movimiento de 15.000 carretas. Aunque la habilitación del puerto de Buenos Aires al comercio con España afectó esta economía por la competencia con vinos españoles de mejor calidad, las dificultades que vivió Europa a fines de siglo frenaron esta irrupción y posibilitaron la persistencia de los vinos mendocinos en el mercado interior.
Aun gravado por fuertes impuestos, se calcula que a fines del virreinato se comercializaban 10.000 barriles anuales de vino mendocino fuera de su región.
En las estancias del valle de Uco se intensificó el desarrollo ganadero después de las exitosas campañas de Amigorena. Este valiente vasco realizó nueve campañas en 15 años, entre 1783 y 1792, logrando paces generales por 35 años con los aborígenes del sur. El cese de los temidos malones estimuló la expansión austral del poblamiento hispánico.
En 1808 la introducción del álamo de Lombardía, traído en estacas por Juan Cobo, condujo a un cambio decisivo en la configuración del paisaje mendocino. Las alamedas, plantadas para generar sombra, como bordes de propiedades o como barreras contra vientos a orillas de canales y acequias, agregaron un elemento clave en la identidad del ambiente rural.
Estos árboles también fueron importantes en el desarrollo de la arquitectura local, hasta entonces muy pobre en madera. Las típicas construcciones de tapia y adobe con generosas bóvedas y cúpulas de tierra -de las que hoy restan pocos testimonios, como las de Uspallata. pronto se reemplazaron por techumbres de largos y rectos rollizos de álamo, que sostenían encañados cubiertos por la tradicional torta de barro. Entonces se generalizaron las anchas galerías frente a las habitaciones de las casas, como excelente protección de los rigores del sol abrasador.

Durante este período se operaron enormes cambios que dieron fin a la época colonial. En julio de 1810, tras vacilar entre las órdenes de Córdoba, a cuya Intendencia pertenecía, y las de la Junta de Buenos Aires, primer gobierno patrio, Mendoza se definió por las de ésta última y se comprometió en el camino hacia la independencia, proclamada seis años más tarde en el Congreso de Tucumán. En 1813, luego de algunos cambios administrativos de corta duración, se creó la Intendencia de Cuyo, siendo designado al año siguiente como tercer gobernador intendente el general José de San Martín. Durante su gobierno se llevó a cabo la Campaña del Ejército de los Andes, para lograr la independencia de Chile y Perú. En esta gesta gloriosa los pueblos de Cuyo contribuyeron hasta el sacrificio.

Los preparativos se iniciaron en 1814 con medidas para sufragar los gastos de guerra. Ese año también comenzó la formación del Ejército, con las fuerzas del general chileno O' Higgins, exiliado en Mendoza después del desastre de Rancagua, y luego con milicias de Mendoza, San Juan, San Luis, La Rioja y Buenos Aires. Un total de 4.000 hombres formó el Ejército de los Andes, con San Martín como general en jefe.
En 1816 se estableció el campamento en El Plumerillo, una legua al noroeste de la ciudad (próximo al actual aeropuerto internacional).
En este campo se dio severo adiestramiento militar a los soldados y también formación teórico-práctica a los oficiales. La maestranza fue dirigida por el franciscano Fray Luis Beltrán, quien debió imaginar ingeniosos métodos pare fabricar armamentos y transportarlos a través de la cordillera.
Para hacerse cargo de la conducción del ejército, San Martín solicitó relevo en el mando civil de Cuyo, nombrándose en su lugar a Toribio de Luzuriaga quien le brindó incondicional apoyo.
En enero de 1817 el eiército se hallaba presto a partir, bajo la protección de la Virgen del Carmen de Cuyo, proclamada Patrona del Ejército, y enarbolando una bandera bordada y donada por mujeres patricias, encabezadas por la chilena Dolores Prats de Huici. Vestían uniformes confeccionados y teñidos por el mismo pueblo y contaban con provisiones integradas mediante aportes y «derramas».

Recién en enero de 1817 el plan fue dado a conocer a los principales del ejército. Dividido en dos columnas y cuatro destacamentos, utilizaría diversas rutas transcordilleranas y atacaría a los realistas en diversos puntos de Chile, desde Copiapó a Talca, impidiéndoles reunirse en Santiago (el objetivo mayor), donde convergerían las fuerzas principales. En este plan quedaba fuera la ciudad de Concepción, entonces la más austral de Chile, pues no había pasos expeditos al sur de Mendoza para poder neutralizarla.
Primero partieron destacamentos del norte y del sur, destinados a tomar plazas menores v a desconcertar al enemigo, impidiendo su concentración. los efectivos se distribuyeron de Ia siguiente manera.
Destacamento de La Rioja, bajo el mando del teniente coronel F Zelada partió de Guandacol el 22 de enero, cruzó la cordillera y el 12 de febrero su vanguardia tomó Copiapó.
Destacamento de San Juan. aI mando del teniente coronel J.M.Cabot avanzó el 9 de enero por la ruta de Pismanta, atravesó los Andes por el Paso de Guana y tomo Coquimbo el 15 de febrero.
Destacamento del Planchón, bajo las órdenes del teniente coronel chileno Ramón Freire pasó por los fuertes de San Carlos y San Rafael, remontó el río Atuel e irrumpió hacia Curicó y Talca haciendo creer que era la vanguardia del ejército y fomentando insurrecciones populares.
Destacamento del Portillo Conducido por el capitán J. L. Lemos partió del Fuerte de San Carlos, atravesó el valle de Uco y cruzó por el paso del Portillo de Piuquenes, simulando ser el grueso del ejército que se dirigía a Santiago

Entre 1820 y 1852 hubo gran inestabilidad política nacional y luchas entre unitarios y federales, con desplazamiento de tropas y batallas provinciales. En la batalla de Rodeo del Medio (24 de septiembre de 1841) las fuerzas rosistas de Pacheco vencieron a las de Lamadrid, gobernador provisional de Mendoza, en el combate más violento y sanguinario de las guerras civiles del país. A él se sumó un recrudecimiento de los temidos malones del sur, que despoblaron las estancias.
En 1820 se disolvió la Intendencia de Cuyo, proclamándose las tres autonomías provinciales. La estructuración administrativa de Mendoza en departamentos comenzó a mediados del siglo, en coincidencia con la época de la organización nacional.

En la década de 1860, el flamante gobierno nacional incluyó, dentro de los primeros programas de organización del país, la conquista definitiva del sur.
En el sur de la provincia de Mendoza, el proceso comenzó con un nuevo y minucioso estudio geográfico y topográfico, comisionado al Coronel Olascoaga en 1864. AI año siguiente se encargó al agrimensor francés Julio Ballofet, autor del trazado de la Nueva Ciudad de Mendoza (1863), el estudio cartográfico de un área al sur del río Diamante, en las proximidades del fuerte de San Rafael, con miras a su colonización.
En la década de 1870, el proceso de conquista de San Rafael estaba en plena marcha. El gobierno nacional había establecido cuarteles, con potreros y canales propios en Cuadro Nacional, cerca del fuerte. También se radicaban los primeros inmigrantes sanrafaelinos junto a Ballofet y el padre Manuel Marco (Ilegado como capellán del 7°de Caballería), quienes pronto iniciaron gestiones para atraer a sus connacionales como colonos. En Malargüe se radicaron importantes hacendados en 1874, los campos de El Chacay fueron cedidos temporariamente al teniente coronel Rufino Ortega, dando bases a la estancia conocida más tarde como La Orteguita. Simultáneamente, en tierras antes colonizadas por Fraipán y el capitán Juan Troncoso, se formó la estancia Las Chacras (410.000 ha), propiedad del doctor Edmundo Day, en sociedad con sus cuñados José Vicente y Martin Zapata. Esta acción, al sur de la provincia de Mendoza, coincidía con la campaña emprendida en 1876 durante la presidencia de Avellaneda a implementada por su Ministro de Guerra, Alsina, quien desarrolló una táctica de avances sobre el desierto, marcada por líneas de fortines y zanjas. A la muerte de Alsina (1877), el nuevo Ministro de Guerra, J. A. Roca, implementó un plan ofensivo de alcance nacional que comprendió dos etapas. Campañas Preliminares,en las que se realizaron expediciones aisladas hacia los puestos de avanzada de los indígenas, para sorprender tolderías y obligar a los indios a replegarse. La Campaña del Río Negro fue organizada en base a cinco brigadas que avanzaron hacia el desierto, desde cinco puntos diferentes, ubicados en la larga frontera que se extendía desde el Atlántico hasta los Andes. Todos actuaron bajo el mando del general Roca y alcanzaron Choele Choel, en 1879.
La brigada que salió desde Mendoza estuvo a cargo de la 4a División, que partió del fortín El Alamito, bajo órdenes de Napoleón Uriburu y con otros jefes como Rufino Ortega, Zacarías Taboada y José Salas. La expedición se prolongó hasta 1882 cuando tuvo lugar la Campaña de los Andes, comandada por Rufino Ortega, quien incursionó por los cajones cordiIleranos para atacar las últimas tolderías y llegó hasta el río Aluminé.

Luego de la Expedición al Desierto,  el sur de Mendoza comenzó un activo programa agrícola con radicación de extranjeros. Mientras tanto, las tribus indígenas, desarraigadas y encomendadas para el trabajo en los campos, se dispersaron y mestizaron, formando parte de la actual población rural y urbana.
En San Rafael Grandes terratenientes, como Tiburcio Benegas y Domingo Bombay establecieron «cuadros» con viñas y frutales. Con exitosos planes de inmigración calificada, se originaron las colonias francesa e italiana y, en poco tiempo, los campos se transformaron en tierras prósperas y productivas. En 1903 llegó el ferrocarril.
En General Alvear, la colonización fue emprendida por un descendiente del General Carlos María de Alvear, quien adquirió vastas propiedades junto al Atuel. En la empresa participaron sus yernos Enrique Bosch y Pedro Christophersen, quien fundó la colonia La Escandinava.
En Malargüe, se renovó el impulso de las estancias ganaderas, mientras que la agricultura tuvo un desarrollo menor. El teniente coronel Rufino Ortega, quien donó los terrenos para fundar la villa cabecera, fue uno de los principales pioneros de la zona.