Los historiadores coinciden en señalar a la Boca como el lugar en donde Pedro de Mendoza fundó la ciudad de Santa María de los Buenos Aires, en 1536. Aunque las condiciones geográficas siempre fueron muy adversas, se asentaron allí las famosas "barracas", que eran construcciones muy humildes donde se almacenaban diferentes productos, se curtían cueros etc. Como era un lugar típico de marineros de paso, se abrieron numerosas pulperías. Eran tantos los italianos que en 1882 un grupo de genoveses firmó un acta, que enviaron al rey de Italia comunicándole que habían constituído la República de la Boca. Inmediatamente, el entonces presidente argentino, Don Julio A. Roca hizo quitar la bandera genovesa izada en el lugar y puso fin al conflicto.

De características muy particulares, los habitantes de La Boca, fueron siempre divertidos, ruidosos y melancólicos. Hablaban el dialecto xeneixe -el de los genoveses- como si estuvieran en su tierra. Eran muy trabajadores y fraternales, al punto que formaron varias instituciones de apoyo comunitario. Editaron diarios, fundaron clubes deportivos y culturales. Dada su gran sensibilidad para el arte, en el barrio han nacido cantores, músicos, poetas y artistas plásticos, muchos de los cuales han ocupado lugares relevantes en la preferencia popular.