Los conquistadores españoles encontraron cuatro grupos aborígenes:

Habitaban los territorios de san Luis, San Juan y Mendoza. cultivaban el maíz con procedimientos rudimentarios Después de cosechado, lo molían en morteros fijos, que eran simples huecos labrados en la montaña. Practicaban la caza y la recolección de vegetales. construían sus viviendas en la montaña con piedras y en la llanura, con ramas y barro. Tejían sus vestidos, que consistían en una especie de camiseta hasta la rodilla. usaban un adorno labial llamado tembetá, collares, pintura en la cara y ojotas de piel. sabían construir canastas de paja apretada en las que podían llevar agua sin que se derramara. Empleaban el arco y las flechas y se transportaban en llamas y en balsas.

Vivían en la sierra comechingones. cultivaban maíz, porotos y zapallo y criaban animales, como la llama. Eran sedentarios; usaban las grutas naturales como vivienda y las adecuaban con paja y madera. Para cazar y pelear usaban las boleadoras. se conoce de ellos a través de las pinturas que se conservan en las sierras.

Compartían la región del norte sanluiseño con los comechingones. También vivían en el sur de La Rioja, sudeste de San Juan y oeste de Córdoba Eran sedentarios y armaban sus casas con tronco y barro. Al igual que los huarpes, descendían de los antiguos huárpídos. Por eso su vestimenta, sus adomos y sus armas eran similares

Los pampas ocupaban la mitad sur de san Luis casi la totalidad de la provincia de Buenos Aires, el sudoeste de santa Fe y el sur de Córdoba. Eran nómadas, lo que significa que se trasladaban continuamente de un lugar a otro. En cada viaje llevaban sus viviendas desarmadas. Éstas eran toldos o paravientos de cuero, que volvían a armar y colocar sobre una estructura de ramas, cuando elegían un lugar donde quedarse por un tiempo. Conocieron y utilizaron los caballos, que habían traído los espanoles y que tanto se reprodujeron en las llanuras pampeanas.

Los primeros españoles llegaron al territorio de san Luis atraídos por los bosques de caldén, quebracho y algarrobo y la fauna rica en guanacos, venados y avestruces. Además había allí un gran potencial de mano de obra indígena, como en muchas otras regiones de América para iniciar la colonización y explotación de las tierras.

La ciudad de San Luis se fundó el 25 de agosto de 1594 y fue obra de Luis Jufré de Loaysa y Meneses, teniente corregidor de Cuyo. Dos años después de haber sido abandonada, Martín García Oñez de Loyola, capitán general de Chile, la fundó nuevamante. Entonces la ciudad recibió el nombre de San Luis de Loyola.

Cuentan que los europeos preferían las sierras porque había mejores condiciones de vida y por ser un refugio natural contra los malones. sin embargo, a partir de 1650 comenzaron a poblar la planicie. Allí se iniciaron las vaquerías, actividad basada en la cacería de animales vacunos montaraces. cuando se fundaba una ciudad, se repartían terrenos urbanos y otros destinados a estancias entre los nuevos habitantes. El personal de las estancias se dedicaba a las tareas relacionadas con la ganadería, como el rodeo (reunión de vacunos salvajes) y la yerra (marcación a fuego de los animales).

Producida la Revolución de mayo de 1810, el cabildo de San Luis adhirió a la Primera junta de Gobierno porteña. Tres años más tarde, en noviembre de 1813, por decreto del gobierno de las Provincias Unidas del Río de la Plata, Mendoza, San luan y San Luis pasaron a conformar la provincia de Cuyo, con capital en Mendoza.

El 1º de marzo de 1820, San Luis se proclamó independiente de Cuyo.

En 1855, el gobernador Justo Daract juró la primera constitución provincial.

El nombre completo de la capital fue "San Luis de Loyola Nueva Medina de Río Seco". San Luis, porque Luis era el nombre del fundador (Luis Jufré); de Loyola en homenaje al capitán general de Chile, que encargó a Jufré fundar la ciudad; y Nueva Medina de Río Seco, porque el padre del fundador había nacido en Medina de Río Seco, España.