Cuyo propiamente dicho fue fundado por Gabriel Heredia que era un español muy importante en esta vida «Corriente del Oeste»; es decir, aquella que procedía directamente del territorio que hoy es Chile. Las capitales de las provincias que conforman Cuyo fueron fundadas a raíz de una expedición ordenada por la Corona española, representada por el gobernador Francisco de Villagra en 1551, tendiente a establecer una ruta que uniera el puerto de Santiago de Nueva Extremadura ubicado en Valparaíso y el de Santa María de los Buenos Aires. Con este encargo partieron los capitanes Pedro del Castillo y Juan Jufré de Loayza Montesa, funcionarios del Reino de Chile, a tomar posesión efectiva de los territorios recorridos por Villagra.
La ciudad de Mendoza se fundó con 45 vecinos, treinta de ellos encomenderos, y 2.500 indios tributarios; cuando se trasladó la ciudad al año siguiente, los vecinos españoles eran 39.
San Juan se constituyó con 23 vecinos encomenderos y 1.500 indios tributarios. El jesuita Diego de Torres, en su carta anual de 1609, dice que en la región de Cuyo había por entonces 15.000 almas, incluyendo en esa cifra a 105 indios tributarios. Todavía en 1632, las tres ciudades cuyanas contaban con unos 80 vecinos españoles; en 1657 el corregimiento tenía 480 habitantes, pero se incluía en esa cifra a los morenos, a los indios de servicio y demás gente de color, pero no a los encomendados de la campaña.
En los primeros tiempos el crecimiento fue muy lento; Chile contaba con condiciones de vida más favorables; sin embargo, fueron pasando algunos la cordillera para establecerse en las ciudades cuyanas, porque la fertilidad de sus tierras les atraía; pero las dificultades para el aprovechamiento y organización de esa riqueza potencial hacía que algunos volviesen al punto de partida.
En épocas de la colonia las actuales provincias de San Luis , Mendoza y San Juan formaba de la Capitanía General de Chile. La adminstración se dividia entre Mendoza y San Juan. En la imagen se observan las ruinas de la iglesia de Santo Domingo en Mendoza
En el primer siglo de la conquista y la colonización los indios de las encomiendas disminuyeron considerablemente, lo mismo que en la gobernación del Tucumán.
Se dijo que en los primeros tiempos de la conquista las provincias cuyanas tenían 100.000 indios, cifra probable. mente exagerada; de ellos fueron repartidos 20.000 en las encomiendas; sin embargo, en su Historia general del reino de Chile, escrita entre 1662 y 1674, el padre Diego Rosales da como indios tributarios unos 5.000; algunos se habías confundido con los españoles y otros habían huido a tierras lejanas a fin de que no se les pudiese encomendar , la introducción de negros africanos esclavos sirvió para el cumplimiento de servicios domésticos.
En 1758 se calculó la población de Mendoza en 4.000 habitantes y en 1770 la población total de Cuyo se estimó en 20.000 almas; de ellas, 8.000 pertenecían a Mendoza. y su jurisdicción.
Cuando el virrey Cevallos, después de haber tomado en 1777 la isla de Santa Catalina, tomó prisioneros portugueses, envió 523 de ellos a Cuyo, de los cuales 200 se establecieron en la región mendocina.