Cuando se enteró Valdivia, gobernador de Chile, del conflicto habido entre Francisco de Villagra y Juan Núñez de Prado, y cuando supo del traslado de Barco, designó a Francisco de Aguirre para que tomase el mando en la nueva ciudad, revocando el nombramiento de teniente de gobernador que había hecho Villagra en favor de Núñez de Prado.
No sólo lo facultó para gobernar en las ciudades instaladas, sino que fue autorizado para hacer lo mismo en las que poblase dentro de su jurisdicción o fuera de ella.
Aguirre había nacido en 1500 en Talavera de la Reina, Toledo; actuó en la guerra de Italia y en 1536 llegó al Perú, donde se puso a las órdenes de Pizarro y combatió a los almagristas.
En 1540 acompañó a Pedro de Valdivia a Chile y contribuyó a la conquista de esa región, hallándose en la fundación de Santiago de Chile, de la cual fue uno de los primeros alcaldes.
Pasó la cordillera en 1551 con 60 ó 70 hombres; entró en la provincia de los juries, expulsó a Núñez de Prado y en junio de 1554 asentó, a media legua de Barco III, la ciudad de Santiago del Estero, a orillas del río Dulce.
Con evidente extralimitación de sus funciones, Valdivia renovó en octubre de 1552 la autorización dada a Aguirre para que poblase hasta el mar del Norte, es decir, hasta el Atlántico; y si el propio Valdivia llegase a faltar, el gobernador de Chile que le sucediera no tendría ninguna jurisdicción sobre Aguirre, lo cual significaba que se constituiría en gobernación independiente una vasta región desde el norte de Chile, desde La Serena a Copiapó, el litoral del río de la Plata y el Atlántico.
Francisco de Aguirre, que tenía gran talento y experiencia como militar, no demostró condiciones inferiores como organizador, aunque era inflexible en sus opiniones y no admitía discusión por parte de sus subordinados, ayudó a los pobladores del Tucumán, y se compenetró de las necesidades de los indios y supo inspirarles confianza.
Era franco, recio, claro en su acción con unos y otros, con un comportamiento rígido y despótico de viejo soldado, no se doblegaba ante gobernadores, virreyes, obispos o jueces del Santo Oficio de la Inquisición.
Delineó encomiendas, realizó sembrados, extendió su acción hasta la provincia de los sanavirones, llegó hasta el centro de la provincia de Córdoba, estuvo en los bordes del Paraná y tocó en su viaje de regreso las tierras del Bermejo.
Recibió en 1554 de Valdivia la noticia del desastre que había experimentado en Tucapel y le pidió que acudiera en su ayuda, tuvo que alejarse, pues, de Santiago del Estero, su creación, y no pudo regresar hasta 1563; durante todo ese tiempo persistió el conflicto de jurisdicciones de los hombres de Chile sobre la nueva colonia.
Francisco de Aguirre