Nació el 17 de agosto de 1891 en Buenos Aires en el seno de una familia adinerada, lo que le permitió desde niño viajar a Europa, gracias a esto estudió en París y en Inglaterra. Escribió y publicó desde muy joven.

Participó en revistas que señalaron la llegada del ultraísmo, la primera vanguardia que se desarrolló en Argentina, con las revistas "Proa", "Prisma" y "Martín Fierro", en las que también escribieron Jorge Luis Borges, Raúl González Tuñón, Macedonio Fernández y Leopoldo Marechal, la mayoría de ellos del Grupo de Florida que en contraposición al Grupo de Boedo se caracterizaba por su estilo elitista y vanguardista.

Girondo fue uno de los animadores principales de ese movimiento. Y ejerció influencia sobre poetas de las generaciones posteriores, entre ellos el surrealista Enrique Molina, con quien tradujo "Una temporada en el infierno", de Arthur Rimbaud.

Sus primeros poemas, llenos de color e ironía, superan el simple apunte pintoresco y constituyen una exaltación del cosmopolitismo y de la nueva vida urbana e intentan una crítica de costumbres.

En 1926, en un almuerzo organizado en honor a Ricardo Güiraldes, conoció a Norah Lange, poetisa con la cual se casó en 1943 y con quien emprendería innumerables viajes.

Desde 1934 mantuvo una importante amistad con Pablo Neruda y Federico García Lorca, quienes por esa época se hallaban en Buenos Aires. A partir de 1950 comenzó también a pintar con una orientación surrealista, aunque nunca expuso sus cuadros.

Su último libro, "En la masmédula" (1957), es un desesperado intento de expresión absoluta. Enrique Molina señaló: "Hasta la estructura misma del lenguaje sufre el impacto de la energía poética desencadenada en este libro único. Al punto que las palabras mismas dejan de separarse individualmente para fundirse en grupos, en otras unidades más complejas, especie de superpalabras con significaciones múltiples y polivalentes, que proceden tanto de su sentido semántico como de las asociaciones fonéticas". Algunos críticos relacionaron este último gesto vanguardista de Girondo con un libro igualmente desesperado, constructor y destructor del sentido: "Trilce", del peruano César Vallejo.

En 1961 sufrió un accidente muy grave que lo dejó imposibilitado físicamente. Murió el 24 de enero de 1967.