Fue fundada en 1536 por Pedro de Mendoza y abandonada posteriormente, debido a la hostilidad de los aborígenes que poblaban la región.
Proveniente desde Asunción del Paraguay, el 11 de Junio de 1580, Juan de Garay la funda por segunda vez, con el nombre de Ciudad de la Santísima Trinidad y Puerto de Santa María de los Buenos Ayres, siendo en un comienzo una simple población fortificada destinada a asegurar el dominio español en el río de la Plata. Pasa a ser luego la capital política y administrativa del Virreinato del Río de la Plata, convirtiéndose poco a poco en el centro de mayor gravitación en el país.
Es sede de las autoridades nacionales hasta que el 7 de Marzo de 1826 se aprueba la capitalización de Buenos Aires, condición que conserva hasta el 24 de Marzo de 1854, en que se dicta un decreto que designa como capital provisoria de la Confederación Argentina, a la ciudad de Paraná, capital de la provincia de Entre Ríos.
El 23 de Mayo de 1854 la provincia de Buenos Aires sanciona su propia Constitución que la erige en un Estado separado de la Confederación Argentina, con su propia capital y gobernantes.
Después de la batalla de Pavón, librada el 17 de Setiembre de 1861, las provincias designan a Mitre como Encargado del Ejecutivo Nacional, con facultades para convocar un Congreso, el que determinó que fuera la ciudad de Buenos Aires, residencia de las autoridades nacionales durante cinco años; con esta llamada "ley de compromiso", se mantenía también el carácter de capital de la provincia de Buenos Aires a la ciudad homónima, situación que subsiste hasta 1880.
En 1867 al concluir la vigencia de la "ley de compromiso" el Congreso Nacional trata varios proyectos que intentan resolver la intrincada "cuestión capital", declarándose capitales a las ciudad de Rosario y Villa María, en sucesivas leyes que fueron vetadas por el Poder Ejecutivo Nacional.
El 4 de Junio de 1880, el presidente Avellaneda decreta la designación del pueblo de Belgrano como residencia de las autoridades de la Nación; comienzan las hostilidades y enfrentamientos hasta que el 20 de Setiembre de 1880 el Congreso Nacional aprueba por Ley 1.029 el proyecto por el cual se federaliza la totalidad de la ciudad de Buenos Aires, la que pasaba a ser capital federal de la República, y su territorio asiento de las autoridades provinciales, que cedieron la superficie del municipio por la ley promulgada por el presidente Roca el 6 de Diciembre de 1880.
Es finalmente el 15 de abril de 1884, cuando se traslada la sede del gobierno bonaerense a la ciudad de La Plata, construida con ese propósito, cuando la ciudad de Buenos Aires adquiere definitivamente el rango de capital de la República Argentina.
Con la Ley 23.512 aprobada por el Congreso Nacional en Mayo de 1987, se determina el nuevo emplazamiento de la Capital Federal en las áreas de Viedma y Guardia Mitre (Río Negro) y Carmen de Patagones (Buenos Aires). Este traslado quedó anulado por Decreto Nº 1256 del Poder Ejecutivo Nacional del 20 de Noviembre de 1989.
Plano del Parcelamiento de Buenos Aires, realizado por Garay según las Leyes de Indias. (1583)
Plano de Buenos Aires de 1888 luego de la federalización , en el plano se ven todavía las ciudades de Belgrano y Flores que luego se convertirían en barrios de la ciudad .