La región de Cuyo estaba poblada por diversos pueblos aborígenes antes de la llegada de los españoles, siendo los huarpes uno de los núcleos más importantes, descendientes de antiguos pobladores. Los incas, a comienzos del si¬glo XIV, en los tiempos de Huiracocha, extendieron su penetración hasta buena parte del Tucumán, quedando bajo su influencia cultural los calchaquíes de los valles de Salta, Tucumán y Catamarca; pero también se extendie¬ron por el sur hasta la región de Cuyo.
La región de Cuyo estaba poblada por diversos pueblos aborígenes antes de la llegada de los españoles, siendo los huarpes uno de los núcleos más importantes, descendientes de antiguos pobladores. Los incas, a comienzos del siglo XIV, en los tiempos de Huiracocha, extendieron su penetración hasta buena parte del Tucumán, quedando bajo su influencia cultural los calchaquíes de los valles de Salta, Tucumán y Catamarca; pero también se extendieron por el sur hasta la región de Cuyo. En la lengua de los huarpes quedaron vestigios de tal penetración en muchas voces de ese origen que fueron incorporadas. Los llamados caminos del inca comunicaban a los peruanos con los pueblos del Tucumán y de Cuyo.
Cuando Pedro de Valdivia fundó la ciudad de Santiago en Chile, el 12 de febrero de 1541, el mismo año de la despoblación de Buenos Aires, se señaló a esa ciudad una jurisdicción de cien leguas al oriente. La región cuyana quedaba dentro de ella al otro lado de los Andes. Los informes que le llevó Francisco de Villagra, que había llegado a Santiago después de atravesar el Tucumán y Cuyo, movieron a Valdivia a comisionar a Francisco de Aguirre, uno de sus capitanes mejor dotados, para que llevase a cabo la conquista y la toma de posesión de esa parte del vasto territorio de su jurisdicción mediante la instalación de poblaciones estables.
Aguirre fundó Santiago del Estero en 1553, pero tuvo que volver a Chile con parte de sus hombres al enterarse del desastre del 3 de diciembre del mismo año en el que perdió la vida Valdivia mismo; por eso no pudo hacer ninguna fundación en Cuyo, aunque, por otro lado, su intención era más bien avanzar hacia el este hasta dar con el río Paraná y el Río de la Plata.
Siendo gobernador de Chile García Hurtado de Mendoza encargó a Pedro del Castillo en 1560 que realizase la conquista de Cuyo, tarea no lograda por Aguirre.
Con ese fin partió de Santiago al frente de 50 o 60 españoles y un millar de indios tributarios. Al pasar la cordillera por caminos ya conocidos de los incas, los expedicionarios fueron admitidos sin resistencia por los caciques huarpes, pueblo laborioso y pacífico, que los recibió en paz y les permitió instalarse en su territorio.
Pedro del Castillo fundó el 2 de marzo de 1561, en el valle llamado por los aborígenes de Guentala, la ciudad que bautizó con el nombre de Mendoza, en homenaje al gobernador de Chile.
El pueblo quedó constituido con 30 vecinos encomenderos y 2.500 indios tributarios. Se cons-tituyó el cabildo en la forma reglamentaria con sus alcaldes, regidores y alguacil mayor y el 9 de octubre del mismo ario se hizo el reparto de tierras para chacras alrededor de la ciudad.
En los primeros meses de 1562, siendo entonces gobernador de Chile Francisco de Villagra, envió a Juan Jufré y Montesa a Cuyo para que se hiciese cargo del mando en su nombre. Jufré encontró mal situada a Mendoza y la trasladó en marzo a dos tiros de arcabuz de distancia, dán-dole el nombre de Ciudad de la Resurrección; sin embargo, no prevaleció esa denominación y volvió a llamarse Mendoza. El plano del nuevo asiento comprendía 25 manzanas con cuatro solares cada una. Jufré se dirigió luego hacia el norte y estableció un nuevo poblado en Cariagasta, el 13 de junio de 1562, y lo llamó San Juan de la Frontera, por llegar sus límites hasta la frontera del Tucumán.
Esta nueva población, que fue arrasada por una inundación del río San Juan, a cuyo borde había sido levantada, fue trasladada por el hijo de Juan Jufré, Luis, un par de kilómetros más abajo y quedó formada por 23 vecinos encomenderos y 1.500 indios tributarios.
Siendo Martín Garcia Oriez y Loyola gobernador de Chile, encargó a Luis Jufré la fundación de otra ciudad en la parte oriental de Cuyo, orden cumplida antes de octubre de 1594. Le dio el nombre de San Luis de Loyola de Nueva Medina de Río Seco de la Punta de los Venados, y fue erigida al pie de la sierra de los comechingones. El largo nombre fue reducido por el uso a San Luis. Aunque la fundación data de 1594, no se formalizó la población hasta 1596.
Así quedó la región de Cuyo a fines del siglo xvi totalmente conquistada por los españoles, que echaron en seguida los cimientos de su colonización desde las tres ciudades: Mendoza, San Juan y San Luis. La región fue uno de los once corregimientos de la gobernación de Chile; el corregidor residía en Mendoza y tenía en San Juan y San Luis tenientes de corregidor que lo representaban.
Además, cada una de esas ciudades era administrada por sus respectivos cabildos.