Apenas había terminado el aplastamiento y la expulsión de los calchaquíes de sus valles, comenzaron las incursiones de los mocovíes del Chaco en la gobernación del Tucumán.
Los gobernadores tuvieron que dedicar especial atención a la organización de expediciones de castigo, y también probablemente para apresar indios y destinarlos a las encomiendas. El gobernador Ángel de Peredo, sucesor de Mercado y Villacorta, llegó en sus expediciones hasta el río Bermejo; en esa excursión capturó a 257 indios, redujo a 1.916 con sus familias y se retiró con el botín a Esteco, donde repartió los indios reducidos y los prisioneros en las ciudades, haciendo lo que había hecho su antecesor con los calchaquíes. No obstante, se le acreditan buenos sentimientos y cierto celo en la realización de un buen gobierno.
Desde entonces, hacia 1673, no cesaron los mocovíes de defenderse contra los españoles y de hostigarlos en todo momento favorable.
En 1686, un contingente de 800 mocovíes atacó Esteco y la ciudad quedó casi destruida; en 1690 llegaron hasta la nueva ciudad de San Miguel de Tucumán, en la que dejaron cuarenta o cincuenta españoles muertos como recuerdo de su paso.
Llegaron al rey quejas sobre el comportamiento de los encomenderos y se ordenó la liberación de los indios repartidos como esclavos entre los soldados de la campaña de Mercado y Villacorta; pero eran órdenes en el papel, pues no se cumplían como no se cumplían los principios humanitarios de la legislación de Indias. Por otra parte, los indios encomendados eran cada día menos numerosos; de los 24.000 que se mencionan para 1607, no había más que 2.200 indios tributarios en 1671.
El propio gobernador Peredo explica al gobernador José de Garro en 1678:
"Los indios de esta provincia se hallan consumidos y disipados sus pueblos de pestes que ha habido y con ocasión del arreo de vacas y mulas al Perú. Se ha quedado cantidad en aquellas provincias por la libertad que en ellas gozan; y habiendo sido tan copioso el número de ellos ... es lastimosa cosa ver los pueblos desiertos totalmente y otros en muy corto número"...
La zona indígena más poblada, la del noroeste, con numerosos habitantes que cultivaban la tierra, criaban ganado, fabricaban admirable cerámica y tejían prendas de vestir, se fue convirtiendo en desierto.
Algunos indios tonocotés, vuelas y diaguitas fueron llevados a Marapa, Tucumán; eran gentes de trabajo y practicaban allí la carpintería; en el Famaillá se fabricaban muchas carretas mientras otros trabajaban la tierra.
Mocovies