Fue el segundo de los dos hijos de José Roque Mariano de la Plaza Elejalde y de Doña Manuela de la Silva Palacios; su hermano mayor, Rafael de la Plaza, también fue político y se desempeñó como gobernador santiagueño. Estudió leyes en Buenos Aires y en 1868 logró el doctorado. Fue secretario de Dalmacio Vélez Sársfield y colaboró con la redacción del Código Civil argentino. Fue ministro de Hacienda de Nicolás Avellaneda (1876), luego Interventor de la provincia de Corrientes (1878) y ministro de Relaciones Exteriores (1882) y de Hacienda (1883-1885) en la primera administración de Julio Argentino Roca. Fue elegido vicepresidente en la fórmula de la Unión Nacional presidida por Roque Sáenz Peña en 1910. Asumió la presidencia tras la muerte de Sáenz Peña y gobernó el país entre 1914 y 1916. Le correspondió velar por la limpieza de las primeras elecciones presidenciales bajo la ley Sáenz Peña de sufragio universal. Retirado de la política, murió de neumonía.

Contrajo nupcias en dos oportunidades. La primera vez con Ecilda Belvis Castellanos, con quien no tuvo hijos; la segunda vez fue con la escocesa Emily Henry, que le dio su único retoño, Victoriano de la Plaza Henry.

Obra de Gobierno

• Afirmación de la neutralidad en laPrimera Guerra Mundial.
• Creación de la Caja Nacional de Ahorro Postal.
• Firma del Tratado A.B.C. (Argentina, Brasil y Chile) durante la Primera Guerra Mundial.
• Ley de accidentes de trabajo.
• Ley de casas baratas para empleados y obreros (Ley Cafferata).
• Inauguración del primer ferrocarril eléctrico que une Buenos Aires con Tigre.
• Festejos conmemorativos del Centenario de la Independencia.