Tras la caída de Rivadavia de la presidencia, asumió el gobierno de la provincia de Buenos Aires el coronel Manuel Dorrego, partidario de continuar la guerra pese a los problemas financieros, y a quien las demás provincias encargaron la dirección de las relaciones exteriores entre septiembre y diciembre de 1827. Aunque las provincias del interior, agotadas por la reciente guerra civil y recelosas aún de las intenciones del gobierno porteño, no aportaron nuevos contingentes, sí lo hizo el gobernador de la provincia de Santa Fe, Estanislao López. Con la anuencia de los gobernadores de Entre Ríos y Corrientes, organizó una campaña para la liberación de las Misiones Orientales.
Enterado de ello Dorrego, le prestó algunos apoyos para la proyectada campaña. El objetivo final era no solo reocupar los siete pueblos de las Misiones al oriente del río Uruguay, sino operar por la retaguardia del ejército imperial y amenazar incluso la ciudad de Porto Alegre.
López encargó al jefe de su avanzada, general Rivera, el mismo que había huido de Entre Ríos un año antes, ante la amenaza de un juicio por connivencia con los brasileños, que se trasladó a buscar apoyos a Entre Ríos.
Allí encontró que la población continuaba acusándolo de alianzas con el Brasil, y por lo demás parte importante de su población apta para llevar armas estaba enrolada en el ejército a órdenes de Lavalleja.
De modo que, sin autorización del gobernador Lavalleja, cruzó a la Provincia Oriental y comenzó a reunir adictos. Varias unidades que habían servido a sus órdenes se pasaron a sus fuerzas.
Lavalleja envió a su encuentro al coronel Oribe, con orden de arrestarlo, pero Rivera se trasladó hacia el norte. Fue alcanzado junto al río Ibicuí por las tropas de Oribe, que pensaba que el general rebelde se iba a pasar a los brasileños. Esquivando a Oribe y atacando por sorpresa la guarnición imperial que custodiaba el río al mando de Joaquín de Alencastre, Rivera invadió las Misiones Orientales al frente de unos 500 hombres el 21 de abril de 1828.Por su parte, López cruzó Entre Ríos y Corrientes con tropas santafesinas y de esas dos provincias y cruzó el río Uruguay por La Cruz. Dorrego ordenó a López ponerse al mando de la invasión, pero Rivera no acató la orden. Para evitar un enfrentamiento frente al enemigo, López regresó a Santa Fe con parte de su escolta y dejó el resto de sus tropas a las órdenes de Rivera. Por orden de Dorrego, también Oribe se retiró.
Sin encontrar resistencia, Rivera ocupó sucesivamente los pueblos de las Misiones Orientales hasta Cruz Alta. Fijó la capital del territorio, que fue declarado provincia autónoma, en Itaquí.
Mientras Dorrego intentaba sobornar a los mercenarios alemanes, entró en relación con los principales líderes riograndenses, Bento Gonçalves da Silva y Bento Manuel Ribeiro, pero estos prefirieron seguir a órdenes del Emperador.
El gobernador porteño también envió algunos refuerzos a Rivera, y especialmente oficiales capacitados. Entre ellos se contaron los coroneles Manuel de Escalada ―el que había abandonado el ejército en repulsa de Alvear― el cual ejerció como jefe de estado mayor, y el coronel Eduardo Trolé, que había sido jefe de ingenieros del ejército republicano, y que en las Misiones ejerció como jefe de la artillería.
El éxito de la campaña forzó al Imperio a reiniciar negociaciones, pese al juramento que había hecho el Emperador de expulsar a las «fuerzas invasoras» tras la derrota de Ituzaingó. Pero si bien don Pedro I aceptaría reconocer la independencia de la Banda Oriental, exigió como condición excluyente para cualquier acuerdo la evacuación de las Misiones Orientales por Rivera. Si bien esa exigencia no estaba incluida en la Convención Preliminar de Paz firmada en octubre de 1828, por pedido de Dorrego, entonces, Rivera inició la retirada hacia el sur. Acompañado por entre 4000 y 10000 indígenas guaraníes, y llevando un gran arreo de ganado vacuno, cruzó el Ibicuí el 22 de diciembre. Los indios terminaron por establecerse en el norte de Uruguay, país que apenas contaba con poco más de 70 000 habitantes en esa época por lo que tuvieron un fuerte impacto demográfico.
Fuerzas del mariscal Sebastiao Barreto Pereira Pinto vigilaban sus movimientos de cerca, de modo que Rivera no pudo detenerse al sur del Ibicuí, que los rioplatenses consideraban la frontera norte de la Banda Oriental.131 El jefe brasileño esperaba forzar a los misioneros a retirarse hasta el río Daymán, que los brasileños consideraban su límite sur,132 pero Rivera inició negociaciones con él. Si bien el coronel Trolé, primer enviado de Rivera, fue arrestado, finalmente Barreto se avino a firmar el 25 de diciembre el acuerdo de Irere-Ambá, por el cual Rivera quedaba autorizado a instalar a la población y milicias que lo acompañaban al sur del río Cuareim. Más tarde, Ponsonby aseguraría al gabinete británico que la ambición de Rivera era formar un gran estado con Río Grande del Sur, el Uruguay, Entre Ríos, Corrientes, y tal vez el Paraguay.
A principios de 1829, Rivera fundó con los misioneros la villa de Bella Unión en la margen sur del río Cuareim. A pesar de que la villa fue despoblada tras la llamada matanza del Salsipuedes, a largo plazo este acto resultaría un antecedente determinante para la fijación del límite entre el Uruguay y el Brasil sobre este río, que recién serían fijados en 1851