El general Venancio Flores, jefe del partido colorado uruguayo, derrocado del gobierno en 1854 a consecuencia de una revolución triunfante del partido blanco, pasó al territorio oriental en abril de 1863 procedente de la Argentina.
El ministro de guerra de Mitre, Juan Andrés Gelly y Obes, acudió a despedir a Flores el 16 de abril al vapor Caa-Guazií, que había sido puesto a su disposición por las autoridades y que partió del muelle de pasajeros de Buenos Aires.
La presidencia de Uruguay era ocupada en ese momento por Bernardo P. Berro. Venancio Flores recibió la ayuda de uruguayos y brasileños, radicados en el país, así como de Río Grande y de correntinos y entrerrianos.
El gobierno blanco de Montevideo creyó que la invasión era apoyada por los gobiernos de Buenos Aires y de Río de Janeiro e hizo las debidas reclamaciones a ambos y busco el apoyo del Paraguay.
Octavio Lapido, representante de Montevideo en Asunción, fue instruido por el ministro de relaciones exteriores, Juan José Herrera, para que señalase al presidente del Paraguay los peligros que amenazaban a ambos países con la nueva situación imperante en la Argentina. Lapido acusó al gobierno argentino de ayudar al movimiento revolucionario de Flores.
Escribía Herrera a Lapido para que no cejase en el trabajo en favor de una alianza oriental-paraguaya:
"El gobierno del general López, sin duda destinado para gloria suya a hacer que la República del Paraguay ocupe en estas regiones el lugar que le corresponde por su derecho, por su fuerza y por la ilustración de una política previsora, tiene ya, sin mayor espera, un rol importante que asumir en el Río de la Plata".
Sin embargo López se mantuvo firme en no adquirir compromisos de alianza, pero comenzó una correspondencia con Buenos Aires.
Muchos refugiados uruguayos tuvieron participación saliente en la guerra contra las montoneras provinciales; Paunero, Arredondo, Rivas, Sandes, eran jefes colorados al servicio de la provincia de Buenos Aires y a las órdenes de Mitre, con quien les unían afinidades políticas. La prensa porteña, La Nación Argentina, La Tribuna, El Nacional, aplaudían a Flores y anatematizaban al presidente uruguayo.
Con esos antecedentes, el gobierno de Montevideo y su prensa dieron difusión a la sospecha del apoyo de Mitre a la invasión de Flores, y aunque Mitre respondió y declaró su neutralidad y el deseo de no complicar a la nación en el conflicto interno uruguayo, Montevideo rompió las relaciones con Argentina.