Se conoce como la matanza de Cañada de Gómez a la incursión sorpresiva de tropas del ejército del Estado de Buenos Aires sobre unidades del ejército de la Confederación Argentina acantonadas en la zona de la localidad de Cañada de Gómez (provincia de Santa Fe), el 22 de noviembre de 1861.
Mientas el general Mitre se internaba en la provincia de Santa Fe, el grueso del ejército confederado se encontraba al mando de Benjamín Virasoro en las proximidades de Cañada de Gómez, esperando un regreso de Urquiza que nunca llegaría.
Mitre destacó un cuerpo de ejército mandado por el general Venancio Flores contra las fuerzas del general Virasoro y el 22 de noviembre, al amanecer, las sorprendió en la Cañada de Gómez y sólo se salvaron algunos grupos de la columna federal. No hubo encuentro formal, sino una sorpresa nocturna y una matanza de adversarios. El propio Gelly y Obes escribió al gobernador delegado Ocampo:
"El suceso de Cañada de Gómez es uno de esos hechos de armas muy comunes por desgracia en nuestras guerras, que después de conocer sus resultados aterroriza al vencedor, cuando éste no es de la escuela del terrorismo. Esto es lo que ha pasado al general Flores, y es por esto que no quiere decir detalladamente lo que ha pasado. Hay más de trescientos muertos y como ciento cincuenta prisioneros, mientras que por nuestra parte sólo hemos tenido dos muertos y cinco heridos. Entre los muertos se cuentan muchos jefes y oficiales ... La dispersión de los 1.200 a 1.300 hombres de que se componía la fuerza enemiga, ha sido tan completa que el mayor número que se vio reunido era el de Virasoro y no pasaba de 20". . .
El 22 de noviembre de 1861, al mando de las tropas del unitario Bartolomé Mitre, fue el responsable de la Matanza de Cañada de Gómez (en la provincia de Santa Fe), en la que sorprendió al ejército federal en el medio de la noche e hizo degollar a más de 300 hombres del ejército federal. Los que no fueron asesinados en esa noche fueron incorporados al ejército de Mitre, pero desertaron en la primera ocasión. Por lo tanto, en adelante, Flores haría degollar a todo prisionero federal que cayera en sus manos.
Todavía pide Derqui a Urquiza el 27 de octubre que reasuma el mando militar de las fuerzas de la Confederación. Pero ya era inútil y la decisión del caudillo entrerriano era firme; se retiraba de la lucha y dejaba a Entre Ríos al margen de la contienda, previo entendimiento con Mitre. El 1 de noviembre de 1861, escribió Derqui al vicepresidente Pedernera:
"He llegado a convencerme de que mi presencia al frente de la Administración general se toma como un obstáculo para el arreglo de la actual situación de la República, tan dañosa ya al honor de ella. He resuelto, pues, separarme de hecho. En mi renuncia, que elevaré al Congreso federal, detallaré las razones que me determinan a tan grave paso, en el que, juro, no tiene parte alguna la presencia del enemigo".
El mismo día embarcó en un buque de guerra británico, el Ardent, rumbo al Uruguay. El general Pedernera lo entrevistó a bordo y recibió amplias explicaciones sobre las causas de su actitud. El abandono de la lucha por Urquiza, que arrastró a la mayor parte de los jefes, le había dejado en la impotencia y además no quería promover una guerra civil entre argentinos.
El 12 de diciembre, el vicepresidente Pedernera, en ejercicio teórico de la presidencia, decretó la caducidad del poder ejecutivo nacional, que entró en receso. Era la hora de Mitre.