Los vencidos de Boyacá se afirmaron en las provincias de Pasto y Patía gracias al terreno accidentado de la región; el general Aymerich les apoyaba desde Quito. El general Manuel Valdez batió a los realistas en Pitayó, en junio de 1820, y se posesionó de Popayán, pero fue luego derrotado, el 2 de febrero de 1821, en la quebrada de Jenay, viéndose obligado a retroceder y a evacuar Popayán.
Ante las dificultades para superar la resistencia en Pasto, Bolívar decidió emprender operaciones simultáneas desde el norte y desde el sur, tomando como base para las últimas a Guayaquil. Envió al general José Antonio Sucre con instrucciones para que activase la incorporación de Guayaquil a la república de Colombia, y reuniese hombres y armas para la campaña de Quito desde el sur.
Sucre se encontró con una opinión de los guayaquileños muy dividida respecto a la anexión, dejó de lado el problema político y se preocupó de buscar soluciones en el terreno militar. Eran muy pocas las fuerzas de que pudo disponer para una ofensiva seria contra Aymerich y se dirigió a San Martín el 12 de mayo de 1821 para que contribuyese con un cuerpo de sus tropas.
También Bolívar había entrado en correspondencia con San Martín para vincular la acción de ambos en un sentido que San Martín no aprobaba siempre; por el momento no podía enviar el auxilio reclamado por Sucre, en vista de la situación en que se hallaba frente a las tropas de La Serna y a la probable evacuación de Lima.
Sucre inició la campaña en julio con los efectivos que logró reunir y en agosto obtuvo un triunfo en Yahuachi; pero el mes siguiente fue totalmente derrotado por una columna que había llegado de Quito. Después de ese contraste, Sucre se dirigió a Monteagudo y volvió a escribir a San Martín a fin de obtener refuerzos para evitar que los realistas triunfantes entrasen en Guayaquil; Sucre se retiró a Babahoyos y los vencedores se detuvieron en Río Bamba.
Bolívar volvió a comunicarse con San Martín; sus propósitos consistían en incorporar Guayaquil como provincia meridional de Colombia, sin preocuparse de la opinión pública de sus habitantes, mientras que San Martín se cuidaba de respetar la soberanía de los pueblos liberados.