Solano López solicitó autorización al presidente argentino Bartolomé Mitre para atravesar territorio argentino rumbo al Uruguay con sus tropas, solicitud rechazada por Mitre. De haber permitido que tropas beligerantes atravesaran por su territorio hubiese constituido un abandono de la posición hasta entonces públicamente neutral de la Argentina; por otro lado, el gobierno argentino simpatizaba con el Partido Colorado del Uruguay. En respuesta, tropas paraguayas ocuparon la ciudad de Corrientes en abril de 1865, forzando a la Argentina a entrar en la guerra, aliada con Brasil y el nuevo gobierno uruguayo. A partir de ese momento ya puede hablarse de «Guerra de la Triple Alianza»
El país se había puesto en marcha en el orden nacional y también en la esfera provincial, sobre todo en Buenos Aires, Santa Fe, Córdoba, Entre Ríos. Después de medio siglo de guerras por la independencia y de guerras civiles, el presidente Mitre pudo declarar en su mensaje de mayo de 1864 al Congreso:
"Conciudadanos del Senado y de la Cámara de diputados; al daros cuenta del estado del país, al iniciarse el actual período legislativo, según lo prescribe la Constitución, cábeme la satisfacción de anunciaros que la tranquilidad y la ley imperan en todos los pueblos de la República".
Después de la batalla de Pavón, de la dispersión de los restos del ejército de la Confederación en Cañada de Gómez, de la acción del ejército de Buenos Aires en Córdoba, Catamarca, San Luis, San Juan, Mendoza, La Rioja para cooperar en el nombramiento de gobernantes liberales y cortar de raíz la resistencia de los caudillos, el país se hallaba en paz y en plena era de reconstrucción, pero el horizonte volvió a nublarse.
Hubo una serie de sucesos que condujeron a la larga y agotadora guerra del Paraguay, nuevo sacrificio de vidas y de riquezas impuesto al país por varios años, desde 1865 a 1870. Mitre debió concentrar entonces sus principales esfuerzos en la conducción de la lucha contra el ejército más numeroso y disciplinado de América del Sur, dejando a Marcos Paz en el ejercicio del poder ejecutivo, mientras él desempeñaba el supremo comando de los ejércitos de la Triple Alianza, Argentina, Uruguay y Brasil, en la zona de operaciones.
Infante del ejercito nacional de linea utilizado en la guerra del paraguay
La magnitud de la guerra que se iniciaba contra el paraguay absorbió la atención de Mitre, aunque estuviese informado y no faltase su asesoramiento desde el frente de lucha sobre los problemas políticos de la retaguardia.
Pero, sobre todo, ese acontecimiento desvió las energías que iban a consagrarse a la reorganización y equipamiento del país. Marcos Paz no estaba conforme con la responsabilidad que recaía sobre él como encargado del poder ejecutivo y tuvo rozamientos con el gabinete y presentó dos veces su dimisión, siendo disuadido por Mitre.
Marcos Paz instaba al presidente a ocupar el puesto para el cual había sido elegido y en una carta le escribía:
"Siempre he creído que el jefe de un Estado, cualquiera que sea su denominación, no puede abandonar la silla del gobierno por un largo tiempo, sin exponer a su país a dificultades de todo género, y a la peor de todas las desgracias: a la anarquía; pero hoy, con la experiencia que he adquirido con cerca de dos años que estoy ocupando su puesto, he acabado de convencerme de esta verdad, a tal punto que, si fuese legislador, prohibiría la salida del primer magistrado de mi patria, como está dispuesto en casi todos los pueblos civilizados. Los pueblos quieren ser mandados por aquel que tiene mejor derecho a mandar. Usted fue elegido canónicamente por el pueblo argentino para gobernar y no para mandar un ejército. Creo que no poco hemos hecho hasta hoy conservando la paz interior de la República, tan extraña aún a las nuevas instituciones que nos rigen; pero también creo (Dios quiera que me equivoque) que ha llegado el momento de desbordarse la anarquía y abarcar todo el país si no viene usted a tomar la dirección de la cosa pública, dando con su presencia vigor y energía a esta administración, muy gastada ya por las dificultades que ha tenido que combatir constantemente"...
En carta al vicepresidente, escribió Mitre desde el campo de operaciones, reconociendo la lógica de los razonamientos de Marcos Paz:
"Comprendo que la prolongación de la guerra ha agravado los inconvenientes de una situación que, por su naturaleza, debe ser y es provisoria, pues la ausencia indefinida del jefe supremo de una nación, elegido por ella para gobernarla, debe hacerse sentir al fin, y mucho más cuando, como en el caso presente, su ausencia se prolonga fuera del territorio, y ella representa la prolongación de una guerra que, aunque aceptada por necesidad, nunca fue realmente popular y para todos es dolorosa".
Infante paraguayo de linea durante la guerra de la triple alianza (1865-1870)