El país se muestra nuevamente dividido entre lo que desea Buenos Aires y el resto de las provincias. La falta de entusiasmo por la guerra de la Triple Alianza llevó al presidente general en jefe del Ejército, Bartolomé Mitre, a recurrir al reclutamiento forzoso de tropas.
La guerra del Paraguay no fue grata al pueblo argentino y exigió del país todos los recursos militares de las guarniciones y de la frontera con los indios. Los opositores mantuvieron su espíritu hostil y, después del desastre de Curupayti, se movieron airados con la bandera de la paz.
Esos movimientos rebeldes obligaron a organizar tropas para combatirlos y como no fuesen bastantes fue preciso recurrir a los efectivos combatientes del Paraguay.
Aparte del descontento por una guerra que no se quería, quedó la herida abierta del asesinato de Peñaloza, con el consiguiente resentimiento de sus partidarios y admiradores. La rebelión se localizó mayormente en las provincias andinas, alentada por los emigrados de los países vecinos.
Para asegurar el orden, la movilización y el envío de contingentes al interior, el gobierno nacional creó en abril de 1865 inspecciones de armas, divididas en circunscripciones. Los batallones de reserva que debían permanecer en sus provincias, servirían para impedir levan-tamientos internos.
En el litoral, sobre todo Entre Ríos, donde había simpatías en favor de los "blancos" orientales, y donde la guerra con el Paraguay era muy mal vista, se produjeron las sublevaciones y desbandes de Basualdo del 3 al 4 de julio de 1865, y poco después la de Toledo siguió igual suerte. Entre Ríos, a pesar de la actitud de Urquiza, quedó prácticamente al margen de la contienda.
De las provincias del interior, se dieron los primeros síntomas de subversión en La Rioja, donde fueron dispersados contingentes reunidos para la guerra del Paraguay, en 1865, por la acción de los caudillos adversos al gobierno nacional y resentidos por la muerte de Peñaloza. El teniente coronel Julio Campos tuvo combates con los rebeldes, apoyados por la población riojana, y los venció en todas las ocasiones. Resurgió la protesta en la misma provincia en setiembre de 1866, pero con repercusiones en Mendoza, donde un grupo que se adiestraba para la guerra del Paraguay batió 'a las fuerzas nacionales en Luján y, secundado por el gobernador de Córdoba, invadió la provincia de San Juan con el coronel Juan de Dios Videla al frente. El movimiento se extendió rápidamente, secundado por los caudillos del interior, por partidarios de la federación urquicista y por antiguos combatientes del Chacho. Los hermanos Sáa, Juan de Dios Videla, en el oeste, Felipe Varela en el noroeste, y Simón Luengo en el centro, contaron con adeptos en todas las provincias y entre los indios.
Ante la magnitud del movimiento de subversión-, las autoridades nacionales nombraron comisionado y comandante de las fuerzas encargadas de restablecer las autoridades depuestas, al general Wenceslao Paunero. Éste marchó con 1.000 hombres hacia Fraile Muerto (Bell Ville); el ministro de guerra, Julián Martínez, que sustituía a Gelly y Obes, reunió en el norte de Buenos Aires la división de caballería de guarnición en la zona y marchó hacia Río Cuarto, para concentrar allí una fuerza capaz de contener la subversión del ejército del interior; esas fuerzas serían puestas a las órdenes de Paunero. El 4 de diciembre estalló otro movimiento rebelde en Río Cuarto, que fue dominado. Las tropas concentradas se dirigieron hacia San Luis. En La Rioja, el gobernador Julio Campos había reunido unos 1.200 hombres ante los primeros sucesos de Mendoza y se movió hacia el foco del alzamiento para sofocarlo. Al pasar por San Juan, las fuerzas de Campos se sublevaron y pasaron a engrosar en su mayoría las filas de Felipe Varela, que penetró desde Chile con fuerzas reclutadas al otro lado de la cordillera.
Anselo Rojo en febrero de 1864 fue nombrado comandante en jefe de la división de ejército de las provincias del noroeste. Al año siguiente se le encargó reunir tropas para la guerra de la Triple Alianza contra el Paraguay, cosa que hizo con cierta eficacia. Como los “voluntarios” no querían ir a la guerra, los reprimió con crueldad, a principios de 1867 dejó el cargo a Taboada y regresó a Buenos Aires, donde se reincorporó al Senado
En Rinconada de Pocito chocó Campos con los rebeldes de Mendoza y San Juan al mando de Videla el 5 de enero de 1867 y las fuerzas leales al gobierno fueron totalmente derrotadas y dispersadas; con sólo 200 hombres, Campos volvió a San Luis para reunirse con Paunero.
La ciudad de San Juan cayó en manos de los rebeldes, y reforzados éstos con los insurrectos de San Luis y La Rioja, en los primeros días de marzo avanzaron hacia el litoral al mando de Juan Sáa.
El ejército del interior se encontraba en San Luis cuando tuvo noticias del desastre de la Rinconada de Pocito y resolvió avanzar sobre Mendoza, pero debió detenerse en el Desaguadero para reorganizarse. Sin embargo, regresó hacia Río Cuarto, porque Felipe Sáa, al frente de los insurrectos de San Luis, le había cortado las comunicaciones con el litoral.
El 24 de enero de 1867 el ejército nacional inició el retroceso; cruzó el río Quinto y el 29 del mismo mes descubrió en Alto de los Loros, San Luis, un contingente de 500 ó 600 hombres de Sáa, con intención de obstruir su marcha. Después de un breve encuentro, los rebeldes fueron vencidos y dispersados; las fuerzas nacionales persiguieron a los montoneros hasta San José del Morro, causándoles importantes bajas. Reaparecieron los rebeldes el 31 de enero hostilizando la retaguardia, que mandaba Julio Campos, en la pampa de Portezuelo, San Luis. Los hombres de Sáa sumaban unos 1.000; de ellos 600 eran mendocinos. Después de varias cargas que fracasaron ante la infantería nacional, fueron arrollados por la caballería, que les causó muchas bajas. El contingente continuó luego la marcha sin inconvenientes hasta Río Cuarto.
La situación causó alarma al gobierno; el 14 de enero se pidió a Mitre el envío de dos o tres mil hombres del ejército de operaciones en Paraguay; fue enviada una división al mando del coronel José Miguel Arredondo, compuesta de cuatro batallones y dos piezas de montaña; además el gobierno nacional movilizó nuevas fuerzas para la protección contra los indios en las fronteras de Buenos Aires y sur de Córdoba. El 2 de febrero se sublevó en los alrededores de La Rioja una fuerza de 600 hombres que el mayor Irrazábal había reunido en la provincia por orden de Paunero. Así los rebeldes se apoderaron rápidamente de Mendoza, San Juan, San Luis, Catamarca y La Rioja.
Wenceslao Paunero en 1867 fue enviado nuevamente a la guerra contra las montoneras federales, pero la rapidez de movimientos del general Juan Saá lo obligó a retirarse. El jefe de su vanguardia, José Miguel Arredondo, atacó y venció a Saá en la batalla de San Ignacio, terminando así la guerra civil en el Cuyo.
Si el movimiento de las provincias del interior llegaba al litoral, la rebelión sería capaz de afirmarse y terminar la guerra del Paraguay produciendo un cambio de gobierno. Mitre tuvo que alejarse transitoriamente de su puesto y llegar a Buenos Aires para hacer frente a la sublevación.
Mitre transmitió a Paunero el plan a seguir, y era que debía ocupar las provincias de San Luis, Mendoza y San Jun y batir a los rebeldes que encontrase, mientras las fuerzas de Tucumán, Catamarca y Santiago del Estero, al mando de los generales Anselmo Rojo y Antonino Taboada, marcharían en combinación y al mismo tiempo hacia La Rioja por Catamarca. En su avance, las tropas restablecerían las autoridades depuestas por la asonada.
Cuando se le incorporaron las fuerzas llegadas del Paraguay, en los Membrilleros, Río Cuarto, 15 de febrero, Paunero dispuso de unos 3.000 hombres, con 8 unidades de infantería, 7 regimientos de caballería y 10 piezas de artillería, formando dos divisiones.
El 19 de febrero, Paunero se puso en marcha hacia San Luis; el coronel Conesa quedó en Río Cuarto con las fuerzas de la frontera sur de Córdoba y la reserva del ejército, escalonado en Fraile Muerto, Villa Nueva y Río Cuarto.
Desde San José del Morro, 45 km al norte de Villa Mercedes, Paunero destacó al coronel Arredondo con una división para que operase sobre Villa Mercedes, que había sido abandonada al saqueo de 500 indios ranqueles adictos a los sublevados. El resto del ejército siguió su marcha. Al acercarse Arredondo, los indios se retiraron hacia San Luis.
Las fuerzas rebeldes, incluidos los indios, se reunieron en Chorrillos, a donde acababa de llegar Juan de Dios Videla con fuerzas de Mendoza y San Juan, formando una masa de 3.500 hombres con 8 cañones a las órdenes de Juan Sáa.
Arredondo llegó el 29 de marzo al Paso San Ignacio, sobre el río Quinto, de donde se había retirado la división nacional avanzada. El 1º de abril alcanzó Paso de las Carretas, a 15 km del Paso San Ignacio, el resto del ejército nacional, y por la tarde del mismo día las tropas rebeldes aparecieron en una loma a 1.500 metros de las tropas de Arredondo y se trabó combate. Las cargas de la caballería rebelde fueron rechazadas por los regimientos nacionales; los rebeldes fueron batidos y se dispersaron hacia el sur y hacia el oeste, pero no hubo persecución porque el combate había terminado al caer la noche.
Reunida la división de Paunero con la de Arredondo, prosiguió la marcha el 4 de abril y ocupó San Luis; los derrotados continuaban hacia Mendoza y el 14 del mismo mes los nacionales ocuparon esta ciudad. Se puso de manifiesto en esos encuentros la superioridad de los veteranos, bien armados y disciplinados, que acababan de llegar del Paraguay.
José Miguel Arredondo a fines de 1866 fue enviado a las provincias de Cuyo, a órdenes del general Paunero, a reprimir a los federales que se habían lanzado a la "revolución de los colorados". Expulsó a los federales de Córdoba y de allí avanzó a San Luis, como jefe de avanzada del ejército. El 1.º de abril de 1867 derrotó al general Juan Saá en la batalla de San Ignacio, una victoria clave que marcó la decadencia federal, ganándose el ascenso a general. Toda la resistencia quedó en manos del caudillo Felipe Varela, a quien persiguió durante meses por La Rioja y San Juan.