Los indios aprovecharon los sucesos políticos entre Buenos Aires y la Confederación para una ofensiva contra las poblaciones cristianas, con el saldo inevitable de saqueos, incendios, cautivos, arreos de ganado, etc.
La guardia nacional fue destinada a la frontera de modo transitorio, pero el ejército de línea no pudo cobrar suficiente estabilidad y poderío para llenar esa misión; además, las complicaciones internacionales obligaron a concentrar todas las fuerzas en la guerra de la Triple Alianza. Se hicieron algunos avances en la línea fronteriza de los indios en San Luis y Mendoza, en las de Córdoba y Santiago del Estero, pero todo fue inestable a causa de la subversión interna y del envalentonamiento de los indios.
Mitre concibió una conquista del desierto por obra en parte de la propiedad de la tierra; las líneas de fronteras sólo se mantuvieron hasta allí donde llegó la propiedad; y para poblar las vastas extensiones en poder de los aborígenes, había que fomentar la inmigración y practicar una política agraria adecuada.
Se vinculó con los caciques más influyentes, Juan Calfucurá, por ejemplo, pero la pacificación fue relativa. La desmoralización y la alarma invadían las regiones fronterizas. Para garantizar la propiedad y los bienes de los pobladores, se impuso la creación de un ejército capaz de hacerse temer y de contener la práctica más o menos segura de los malones. Al amparo del desamparo en que vivían los habitantes de la campaña, también el bandolerismo se convirtió en una plaga en las provincias interiores.
Para las comunicaciones en el país y para iniciar un comienzo de regularidad a través de las provincias y poblaciones aisladas por las distancias, lo mismo que Urquiza había firmado con Timoteo Gordillo el contrato que aseguraba las mensajerías en julio de 1858, contrato que fue renovado en diciembre de 1859, en el que se designaba a Gordillo inspector de postas y caminos nacionales, Mitre firmó con las mensajerías "Iniciadores", de Luiz Suaze, un convenio, en noviembre de 1862, por cinco arios, para instalar tres líneas principales: la primera iba de Rosario a Santa Fe; la segunda, desde Rosario, partía por Córdoba hacia el norte, Santiago del Estero, Tucumán, Salta y Jujuy; la tercera, desde Rosario, tomaba rumbo al oeste, por Río Cuarto, San Luis, Mendoza y San Juan. Todavía durante la presidencia de Mitre, en noviembre de 1867, fue aprobado un contrato por el que Miguel de Madrid se comprometía a transportar a su costa, en carruaje, la correspondencia pública y oficial; desde Rosario debían partir dos líneas principales, una al oeste, para Río Cuarto San Luis, Mendoza y San Juan; otra al norte, por Córdoba, Tucumán, Salta y Jujuy; de Córdoba saldrían dos líneas parciales, una para Río Cuarto y otra para Catamarca. No se conocía todavía el telégrafo.
La organización del sistema de las comunicaciones, en un país como el nuestro, con un extenso territorio, constituyó toda una epopeya en la que intervinieron muchos compatriotas que desempeñaron sus funciones con alto grado de responsabilidad y sacrificio, posibilitando la evolución de este sistema desde la época colonial, cuando se delinearon las primeras rutas y paradas, utilizando el incansable caballo criollo y la rudimentaria carreta.
Timoteo Gordillo estando en Mendoza, Gordillo estableció un servicio de fletes pesados entre esta ciudad y Rosario en 1856, utilizando carros de dos ruedas tirados por varias yuntas de bueyes. Luego formó una sociedad con personalidades de Mendoza y Paraná, para traer del extranjero carros, diligencias e instrumentos de agricultura, al retirarse de la sociedad constituida en Mendoza, solo quedaron los de Paraná que eran del Gral. Justo José de Urquiza, y Salvador del Carril (presidente y vice de la Confederación) y Virasoro.
A comienzos de 1857 todo estaba dispuesto para que Gordillo emprendiera el viaje a Estados Unidos, viaje que en un principio tenía como destino a Europa.
Cuando regresó lo hizo con tres barcos de 500 toneladas cada uno, cargados con maquinarias agrícolas, 150 carros de 4 ruedas, 100 coches de tiro, molinos de vientos, parecía impracticable que todo esta cargamento pudiera ser descargado en Rosario, pero Gordillo aseguraba que los buques de ultramar ingresarían al puerto por el Paraná si se aprovechaba la creciente (como efectivamente ocurrió), esta temeraria acción reviste un hecho histórico, pues fue la primera vez que se usó Rosario como Puerto para buques de gran calado.
Las carretas que transitaban por todo el ámbito del país y vinculaban los centros de población existentes, no eran excesivamente caras en sus servicios, porque los animales de tracción eran baratos y el forraje no costaba nada.
En 1869 el censo nacional señala la existencia de 7.816 carreteros y arrieros, 4.908 carreros y 528 personas adscriptas al servicio de las diligencias. Según los datos de Woodbine Parish, una carreta transportaba 190 arrobas, o sea, más de dos toneladas métricas, y una tropa de catorce carretas ocupaba un año a un capataz y a veinte o veinticinco peones para recorrer el trayecto Buenos Aires-Salta y regreso, en total unos 9.400 km por camino real; cada tonelada transportada cubría casi el año de un hombre. Más o menos en 1851-52, se trasladaban de ese modo unas 6.000 toneladas de mercaderías del interior, sin contar las transportadas a lomo de mulas.
Era un tráfico que daba ocupación a muchas personas, que sufrían los efectos de cualquier paralización del comercio por bloqueos, guerras europeas, guerras civiles.
El oleo reproduce el asalto a la diligencia, hecho muy habitual cuando Mitre accedió a la presidencia , el robo era realizado por delincuentes huidos de las carceles tras el derrocamiento de Rosas . Una de las acciones de Mitre fue establecer la seguridad en las rutas comerciales