Perteneciente a una familia tradicional argentina , contrajo matrimonio con una hija de la más emblemática de las familias aristocráticas de Argentina, la de Anchorena. Cursó estudios secundarios en el Colegio Nacional Central. Estudió Derecho y se graduó en la Universidad de Buenos Aires; trabajó como profesor de historia.
Se desempeñó como embajador en Francia y ante la Exposición Iberoamericana de Sevilla, en 1929. En 1915-16, residió en Biarritz, Francia, y frecuentó Ávila, en España, donde actualmente una calle lleva su nombre. Se vinculó allí con Miguel de Unamuno, al que admiraba. Colaboró en publicaciones periodísticas de su época y estudió minuciosamente la historia española. Se nutrió literariamente de la Antigüedad clásica y del Siglo de Oro español, que lo obsesionaba.
Su vinculación al mundo de las letras se puso enseguida de manifiesto en sus colaboraciones en las publicaciones literarias de su tiempo (v. gr., Caras y caretas y La biblioteca).
Su primera narración, Artemis (1896), ambientada en la Grecia clásica, presenta ya ese estilo refinado que triunfará en su obra posterior. Pero su mayor éxito narrativo lo constituye la novela histórica titulada La gloria de don Ramiro (1908), reconstrucción minuciosa de la España del siglo XVI. El amaneramiento y preciosismo del lenguaje vertido en esta gran novela la convierten en una de las piezas emblemáticas de la narrativa modernista hispanoamericana.
Se graduó de abogado en la Facultad de Derecho de su ciudad natal y luego viajó repetidas veces a Europa en misiones diplomáticas o de interés cultural. Obtuvo premios y condecoraciones en nuestro país y en el extranjero. En 1919, la ciudad española de Ávila designó a una de sus calles con el nombre del escritor argentino.
Hombre de fortuna, habitó en Buenos Aires, en una lujosa residencia de la calle Juramento, magnífica expresión de arquitectura y de moblaje español.
En 1926 dio a la imprenta Zogoibi (es decir, "el desventurado", alias que se aplicó al rey Boabdil cuando perdió Granada), donde el virtuosismo lírico de La gloria de don Ramiro deja paso a un estilo realista y preocupado por la introspección psicológica. Larreta refleja en Zogoibi el esnobismo de la aristocracia criolla, en nítido contraste con la sencillez de las gentes de su entorno rural. En esta novela, los personajes de las clases privilegiadas se convierten en paradigmas de una nostalgia inmovilista y caduca, nostalgia de una grandeza antigua de la que ya sólo queda su huella cultural.
Muchos años después, en 1953, Enrique Larreta publicó la novela Gerardo o La torre de las damas, que tuvo una repercusión mucho menor que las citadas anteriormente. Antes habían aparecido sus ensayos sobre la vida contemporánea española, titulados Las orillas del Ebro (1949). Su producción en prosa se complementa con dos libros de memorias: Tiempos iluminados (1939) y La naranja (1947).
Como poeta, escribió unos sonetos que fueron muy celebrados, sobre todo los reunidos en su poemario La calle de la vida y de la muerte (1941). En general, toda su obra poética muestra una notable influencia de la tradición renacentista española, actualizada con los matices del simbolismo francés y del impresionismo pictórico.
Larreta destacó también como autor dramático, con obras como La que buscaba don Juan (1923), El linyera (1932), Santa María del Buen Aire (1935), Pasión de Roma (1937) y Las dos fundaciones de Buenos Aires (1939).
Fue el primer escritor que intentó hacer cine argentino al dirigir el filme El linyera, según un guion a partir de su obra teatral homónima, que se estrenó el 12 de septiembre de 1933 y que tuvo como protagonistas a Nedda Francy, Julio Renato, Domingo Sapelli y Mario Soffici.
Fue miembro de la Real Academia Española, de la Academia Argentina de Letras,1 donde ocupó el sillón n.º 13: «José Hernández».2y fue nombrado miembro de número de la Academia Nacional de Bellas Artes.3 Su casa de estilo renacentista español, en el barrio residencial de Belgrano (Buenos Aires), es actualmente el Museo de Arte Español Enrique Larreta. Ubicada en la que fuera alguna vez zona de quintas de veraneo, tiene un jardín de alcázar andaluz, único en su estilo en esta capital. Dentro pueden apreciarse el mobiliario y las colecciones de obras y objetos de arte que testimonian su pasión por España. Una calle en la localidad de Sáenz Peña (partido de 3 de Febrero) lleva su nombre. Madrid también le tiene dedicada calle.