Era hijo del coronel Martiniano Leguizamón, que sirvió a las órdenes de Justo José de Urquiza, y de doña Paula Rodríguez, emparentada con Francisco Ramírez. y hermano de Honorio Leguizamón y Martiniano Leguizamón.
Estudió en el Colegio de Concepción del Uruguay. Una anécdota refiere que el propio general Urquiza hizo bolear su caballo cuando el jovencito huía del establecimiento, porque no le agradaba asistir a las clases.
En 1857 viajó a Europa con una beca concedida por el presidente Urquiza.
Ejerció como periodista en el diario El Uruguay, de su ciudad natal, y en 1862 se doctoró en leyes en la Universidad de Buenos Aires.
Fue ministro de educación de su provincia y – entre 1864 y 1868 – diputado provincial en Entre Ríos. Desde 1865 a 1870 enseñó filosofía en el Colegio de Concepción del Uruguay. Tras el asesinato de Urquiza, se opuso a la elección de Ricardo López Jordán como gobernador y se exilió en Buenos Aires.
En 1870, interviene ante el general Emilio Mitre (militar) ---invasor de Entre Ríos--- para tratar de hallar una solución entre el gobierno nacional y el de la provincia. Un decreto de Sarmiento declaraba reos de rebelión contra la Nación a Ricardo López Jordán. Onésimo Leguizamón quien no era jordanista, junto con Clodomiro Cordero, presentan una propuesta que incluía la renuncia de López Jordán, el retiro de las fuerzas nacionales del territorio provincial, la no injerencia del gobierno nacional en la elección del nuevo gobernador provisorio; y la intervención y garantía de una nación amiga de la República Argentina para la efectividad del convenio… Esta propuesta fue rechazada por Domingo Faustino Sarmiento y Dalmacio Vélez Sarsfield, en una nota redactada así: “No puedo concebir cómo personas de la ilustración de los señores Leguizamón y Cordero, hayan creído que el gobierno Nacional aceptaría por evitar males relativamente pequeños, la absurda teoría cuyas funestas consecuencias saltan a los ojos de cualquiera, que una provincia pueda exigir en ningún casi que se retiren de su territorio las fuerzas de la Nación que en él se hallan establecidas”.12
Trabajó como jefe de redacción del diario La Prensa, y enseñó derecho internacional en la Universidad de Buenos Aires. Más tarde fue electo diputado nacional por el partido liberal de su provincia.
De 1874 a 1877 fue ministro de justicia e instrucción pública del presidente Nicolás Avellaneda. Desde ese cargo fundó las primeras escuelas normales para señoritas, reformó el currículum de los colegios nacionales, reguló el establecimiento de escuelas agropecuarias – de las cuales fundó varias – y se destacó en su puesto al punto de generar celos en el expresidente Domingo Faustino Sarmiento.
En junio de 1877 fue nombrado ministro de la Corte Suprema de Justicia de la Nación Argentina, cargo que ocupó hasta 1882.
Renunció a su función judicial para presidir el Congreso Pedagógico Sudamericano en Buenos Aires. Al poco tiempo fue nombrado senador nacional, y fue uno de los autores y el gran defensor de la Ley 1420, de educación universal, gratuita, laica y obligatoria.
En 1884 fue interventor nacional en la provincia de Catamarca. Ese mismo año fundó el diario La Razón en Buenos Aires, del que fue director y redactor hasta su muerte. Era uno de los líderes más respetados del Partido Autonomista Nacional, y promotor de las candidaturas de la mayor parte de los diputados nacionales de su provincia.
Entre sus escritos, muchos de ellos de carácter legal, merecen citarse "Las leyes de la guerra internacional", "La cuestión de límites entre San Luis y Córdoba", e "Instituto del Código Civil Argentino". También editó el registro nacional desde 1810 y todos los informes producidos hasta entonces por el Procurador General de la Nación. También dejó varios poemas y novelas, considerados de escaso interés.
En 1886 fue candidato al cargo de gobernador de Entre Ríos, pero no llegó a las elecciones: falleció en Buenos Aires en agosto de ese año.