Pasó su infancia en su pequeño pueblo natal y emigró a la capital argentina para llevar a cabo sus estudios secundarios. Después de iniciar diferentes estudios superiores, optó por formarse en la cinematografía, para lo cual se trasladó a Italia. No concretó su formación y terminó realizándose como escritor. Vivió en Roma, París, Londres, Estocolmo, Nueva York, Río de Janeiro y Cuernavaca. Es autor de ocho novelas y cuatro obras de teatro, además de relatos breves y guiones cinematográficos. Es muy reconocido por su uso de la polifonía literaria y el monólogo interior.
Aunque desde la pubertad se asumió como homosexual, escribió y militó respecto a este tema, llegando a declarar que algo tan «banal» como la sexualidad no puede definir la identidad de una persona y, por otro lado, opinó que la actividad de las agrupaciones homosexuales tendían a incurrir en el error de separar la cuestión homosexual de otras agrupaciones, comunidades o sectores sociales.
Con todo, fue miembro fundador del Frente de Liberación Homosexual en 1971 junto al sociólogo e historiador Juan José Sebreli, el abogado y escritor Blas Matamoro y el poeta y escritor Néstor Perlongher.
En 1956, con 23 años cumplidos y luego de cursar en el instituto Dante Alighieri, ganó una beca para viajar a Roma, Italia y estudiar en el Centro Sperimentale di Cinematografia. Allí "Hollywood era una mala palabra, la imaginación el enemigo número uno del cine, las obras de autor una blasfemia".
Era la época del neorrealismo. Tras ver en una clase Metrópolis, de Fritz Lang, el expresionismo alemán lo deslumbró. Durante las vacaciones visitó París, en el auge de la Cahiers du Cinéma, la revalorización del cine imaginativo y de la obra de autor.
En 1957, David O. Selznick producía un remake de Adiós a las armas, dirigida por Charles Vidor. La esposa del productor, Jennifer Jones, desempeñaba el papel de la enfermera. Manuel fue designado para cumplir en esa filmación sus prácticas de efectos especiales. Según Puig, Jones se destacaba en roles "histéricos". Cada vez que Vidor quería dirigir al personaje hacia la dulzura, Jones se negaba, al punto de haber abandonado el plató en reiteradas ocasiones. Al presenciar esos episodios de prepotencia, Puig consideró que jamás podría ser director pues no tenía el carácter necesario para dirigir a los actores con el propósito de obtener el resultado deseado.
Al año siguiente se trasladó a Londres y luego a Estocolmo, donde enseñó español e italiano. También trabajaba en un restaurante donde todos los empleados, además del dueño, eran actores desempleados.
Fue en estas ciudades donde escribió sus primeros libretos para cine. Entre sus primeros borradores se encontraba uno en inglés, titulado Ball cancelled, imaginado para Ingrid Bergman y Anthony Perkins.
Tras su regreso a Roma, su amigo argentino Mario Fenelli le sugirió escribir en su idioma natal. Tuvo en cuenta su consejo, y en 1960, en Buenos Aires, elaboró La tajada. Se trata de la historia de una actriz que, durante el gobierno peronista, se casa con un diputado y lo utiliza en una venganza. Al mismo tiempo, trabajó en dos coproducciones como asistente de diálogos: Casi al fin del mundo y Una americana en Buenos Aires.
Entre 1961 y 1962 trabajó como asistente de dirección de cine en Buenos Aires y Roma. En la capital italiana, su amigo Fenelli reiteró su consejo e insistió en que escribiera sobre algún tema conocido, algo autobiográfico. Manuel eligió a su primo Jorge y a los amoríos que lo habían rodeado. Al segundo día de escritura supo que no estaba frente a un guion, estaba frente a una novela.
El sábado 21 de julio de 1990 había sido internado en la Central Quirúrgica de Las Palmas por riesgo de peritonitis. Pronto tuvo que ser operado de urgencia de la vesícula. La intervención fue exitosa pero el cuadro clínico fue desfavorable. Comenzó a delirar y debieron amarrarlo a la camilla.
En la madrugada del domingo empezó a tener problemas respiratorios y finalmente murió de un Infarto agudo de miocardio.
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