Su padre, Albin Teodoro Prebisch, era un granjero alemán protestante originario de Colmnitz (Sajonia, cerca de Dresde), de clase media y con espíritu fuertemente emprendedor, que había llegado a Jujuy, Argentina, como representante del sistema de correo entre las provincias y la capital de las mensajerías; su madre, Rosa Linares Uriburu, pertenecía a una familia tradicional salteña. Tuvo siete hermanos: Amalia, María Luisa, Ernesto, Julio, Alberto, Rosa Elvira y Lucía, quienes tendrían un papel expectante en el campo de la cultura y los círculos intelectuales del norte argentino. Su hermana Amalia Prebisch fue una poetisa reconocida en Tucumán, casada con Adolfo Piossek, dirigente del Partido Demócrata Nacional, quien fue rector de la Universidad Nacional de Tucumán, su hermano Julio fue un dirigente reformista universitario, quien también presidió el rectorado de la Universidad Nacional de Tucumán. Por su parte, Alberto Prebisch fue un reconocido arquitecto quien trabajó en monumentos y edificios emblemáticos en Tucumán y Buenos Aires. Su madre era pariente de Enrique Uriburu, de quien fue secretario privado cuando desempeñó el cargo de ministro de Hacienda, entre 1930 y 1932.
Con el golpe de Estado 6 de septiembre de 1930 asume el dictador Uriburu que lo llevó a la Subsecretaría de Hacienda, iniciando casi una década y media de actividad. Durante la Década Infame a comienzos de 1933 asesoró a Pinedo, ministro de Hacienda, a Duhau, titular de Agricultura, y fue gerente general del BCRA desde su creación, en mayo de 1935.
El 1° de mayo de 1933 se firmó el pacto Roca-Runciman. Prebisch, asesor de Roca, afirmó: "Sigo estimando, y puedo demostrarle a quien quiera, que el acuerdo era lo único que podía hacerse para proteger la exportación argentina del desastre de la gran recesión mundial. No fue un acuerdo dinámico. Fue un acuerdo de defensa, en un mundo económico internacional que se contraía". La capacidad de organización, vitalidad y personalidad de Prebisch gerente del BCRA era antológica. Considerado un destacadísimo y altamente expuesto funcionario de la "década infame" debió renunciar de Estado del 4 de junio de dicho año.
Entre 1930 y 1943 se desempeñó como funcionario público en el Banco Nación y luego en el Ministerio de Hacienda. A partir de 1935 fue uno de los fundadores y primer Gerente General del Banco Central de la República Argentina, cargo que ocupó hasta 1943.
Terminó sus estudios secundarios en Tucumán, y estudió la carrera de contaduría pública en la Universidad de Buenos Aires entre 1918 y 1921. En 1923 comenzó su trabajo docente como profesor de Economía Política en la Facultad de Ciencias Económicas de la Universidad de Buenos Aires, cátedra que ejerció hasta 1948.
Entre 1950 y 1963 fue Secretario Ejecutivo de la Comisión Económica de las Naciones Unidas para América Latina y el Caribe (CEPAL). Posteriormente, ejerció el cargo de Secretario General de la Conferencia de las Naciones Unidas sobre Comercio y Desarrollo (UNCTAD).
Entre octubre de 1955 y enero de 1956 elaboró, para el gobierno de facto de la Revolución Libertadora, un diagnóstico de la situación económica de Argentina y un plan de acción para resolver los problemas económicos. La propuesta, que incluía la incorporación del país al Fondo Monetario Internacional produjo un rechazo generalizado de todas las fuerzas políticas.
Su tal vez único, resultado, fue la creación del Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Al respecto Arturo Jauretche publica el ensayo El Plan Prebisch: retorno al coloniaje, refutando el informe que Raúl Prebisch había escrito a pedido del régimen de Pedro Eugenio Aramburu. La dureza de su oposición le valdría la persecución política y el exilio en Montevideo.
En 1984 regresó a Argentina para colaborar en el gobierno de Raúl Alfonsín que salió de las urnas en 1983. Falleció en Santiago de Chile, en abril de 1986.