Nació el 14 de septiembre de 1895 en San José de la Esquina, un pueblo ubicado en el Departamento Caseros de la Provincia de Santa Fe, siendo el mayor de tres hermanos, a los cinco años, su familia se trasladó a la localidad de Goyena, en el sudoeste de la provincia de Buenos Aires, donde su padre abrió un almacén de ramos generales. Poco se sabe de estos primeros años, salvo lo que el mismo autor escribió en una carta a Victoria Ocampo, en la que recuerda su infancia vista desde su característica melancolía, y reivindica su condición de autodidacta, algo que defenderá toda su vida:
Mis primeras lecturas extensas fueron el Quijote, la Historia de España de Lafuente y Misericordia de Galdós. Durante el tiempo de esas lecturas, muchas tormentas y anocheceres y espléndidos soles se intercalaron en sus páginas. Rigurosamente autodidacto, no tuve otro maestro ni guía que mi propio afán de leer.
En 1907, con apenas doce años y ante la separación de sus padres, viajó a Buenos Aires, donde vivió con su tía Elisa y estudió en el Colegio Avellaneda. Por razones económicas tuvo que interrumpir sus estudios y comenzó a trabajar en el Correo Central de Buenos Aires, donde permaneció desde 1914 hasta su retiro en 1946.
Fuera de algunos artículos aparecidos en revistas, en el primer período de la obra estradiana predominó la poesía. Así, en 1918 apareció Oro y piedra, al que siguieron Nelifelibal (1922) Motivos del cielo (1924) Argentina (1927) y Humoresca (1929), con la que obtuvo el Premio Nacional de Literatura, además de Títeres de pies ligeros, obra dramática escrita en verso. Con una importante influencia de poetas modernistas, parte de la difusión y aceptación de su obra se debió al apoyo de Leopoldo Lugones, que actuó como padrino literario del joven poeta.
En 1921 contrajo matrimonio con Agustina Morriconi, una artista plástica italo-argentina, quien lo acompañó el resto de sus días. Desde 1924 y hasta 1945 fue profesor en el Colegio Nacional de La Plata, donde entre sus alumnos se contaron varias futuras personalidades de la cultura y las ciencias, como el médico René Favaloro, con quien mantuvo amistad hasta su muerte, y el escritor Ernesto Sabato. En 1929, con el dinero del Premio Nacional de Literatura que le fue otorgado por su poemario Humoresca, adquirió un campo en Goyena. Por ese tiempo conoció a Horacio Quiroga, de quien se hizo íntimo amigo y llegó a dedicarle un libro años después.
A pesar de la buena recepción inicial, su producción poética temprana no tardó en recibir comentarios negativos de algunos críticos, acusándola de anacrónica por adscribirse a un movimiento que por entonces ya se encontraba en retirada.
Pese al reconocimiento que se había ganado como incipiente poeta, en las dos décadas siguientes Martínez Estrada abandonó la lírica, volcándose a géneros como la narrativa, el teatro, y muy especialmente, la ensayística. Ésta última sería la que le proporcionaría su reputación como pensador nacional, plasmando sus ideas tanto en estudios críticos de textos literarios como en un tipo de ensayo Sui generis, de corte antropológico-sociológico-psicológico, que toma al Facundo de Domingo Faustino Sarmiento como modelo y referente.
Desde 1946 comenzó a colaborar en la revista Sur, dirigida por Victoria Ocampo, que agrupaba a varias de las mejores plumas de la época (Jorge Luis Borges, Adolfo Bioy Casares, Silvina Ocampo, José Bianco, etc.). A lo largo de la década del cuarenta, publicó varios textos críticos: Panorama de las literaturas (1946), compendio de sus clases dictadas en el Colegio Nacional de La Plata, Nietzsche, filósofo dionisiaco (1947), ensayos dedicados al filósofo alemán, y otros textos que continúan en la indagación de la condición argentina: Sarmiento (1946) y Los invariantes históricos del Facundo (1947), dedicados a analizar las ideas y la obra del escritor sanjuanino, y la que quizá haya sido su obra más ambiciosa: Muerte y transfiguración de Martín Fierro (1948), vasto estudio sobre el poema de José Hernández editado en dos volúmenes.
En 1949 se instaló en Bahía Blanca, en una casa sobre la avenida Alem 908, actualmente sede de la Fundación que lleva su nombre, y que se conserva como museo y archivo del escritor. Además, avaló la creación en Mendoza de la revista "Voces", fundada —junto con un grupo de intelectuales— por el novel pintor Enrique Sobisch, artista ulteriormente reconocido a nivel internacional.
Tras la publicación de otro ensayo biográfico, El mundo maravilloso de Guillermo Enrique Hudson (1951), Martínez Estrada sufrió una «neurodermatitis melánica», una afección de origen psicosomático que lo mantuvo postrado durante cuatro años en ámbitos hospitalarios y olvidado por casi todos, a excepción de Victoria Ocampo, que lo visitó con asiduidad. Tras el golpe de Estado que derrocó a Perón en 1955, y mediante terapias de sueño prolongado, su salud mejoró, tras lo cual retomó la escritura con una serie de encendidos escritos políticos, llamados Catilinarias.
Entre ellos, se destaca ¿Qué es esto? (1956), un texto que es a la vez una violenta crítica y un intento por comprender al peronismo. A diferencia de la mayoría de los políticos e intelectuales de ese momento, que creían que con el derrocamiento de Perón su movimiento desaparecería, Martínez Estrada sostenía que el peronismo perduraría, y que la Argentina tendrá «preperonismo, peronismo y posperonismo para cien años más».
En 1957 asumió la presidencia de la Liga Argentina por los Derechos del Hombre, mismo año que fue nombrado profesor extraordinario en la Universidad Nacional del Sur de Bahía Blanca. Ese año también publicó tres piezas teatrales bajo el título Tres dramas, y El hermano Quiroga, una biografía crítica dedicada a su amigo, muerto veinte años antes.
En 1959 Martínez Estrada volvió a la poesía con dos colecciones de aforismos, Coplas del ciego y Otras coplas del ciego; mientras tanto, viajó a Chile y a Viena, donde conoció al poeta cubano Nicolás Guillén. Desalentado por el poco eco que tenían sus ideas entre la clase política y la intelectualidad, decidió irse a México, donde permaneció un año como profesor en el Instituto de Ciencias Políticas en la Universidad Nacional Autónoma de México.
La obtención del Premio Casa de las Américas con su ensayo Análisis funcional de la cultura, motivó que Martínez Estrada viaje a Cuba en 1960, atraído, como muchos otros escritores e intelectuales latinoamericanos, por la reciente revolución.
El último período de la obra de Martínez Estrada estuvo notablemente influido por su interés en las ideas latinoamericanistas y antiimperialistas promovidas por la revolución cubana. Diferencias y semejanzas entre los países de América Latina (1962), un largo ensayo fijando paralelos con Asia y África, y el concepto emergente del Tercer Mundo, condenando el imperialismo y el colonialismo, fue el primero de esta serie de "escritos cubanos".
Desde septiembre de 1960 a noviembre de 1962, fue director del Centro de Estudios Latinoamericanos de la Casa de las Américas en La Habana. Formó así parte de la densa atmósfera intelectual de los primeros años de la revolución: allí se entrevistó con el Che Guevara, editó dos libros de discursos de Fidel Castro y estudió en profundidad la obra de José Martí, al que dedicó tres libros que sólo se publicaron póstumamente. Sin embargo, debido a problemas económicos y de salud, Martínez Estrada decidió regresar a su país el 21 de noviembre de 1962, radicándose nuevamente en Bahía Blanca.
De regreso en Argentina, se encontró con el recelo de varios amigos y colegas. Como a José Bianco, su acercamiento al socialismo cubano le costó el rechazo de Victoria Ocampo, quien expulsó a ambos del Grupo Sur, a pesar de lo cual se siguieron escribiendo. En contraparte, atrajo a una generación más joven, y su apoyo a la revolución contribuyó a hacer su nombre más conocido en otros países hispanoamericanos.
Durante 1963 editó otros tres libros que recogían ideas e impresiones de su experiencia cubana: En Cuba y al servicio de la revolución cubana, El verdadero cuento del Tío Sam y El nuevo mundo, la isla de Utopía y la isla de Cuba, este último un ensayo en el que relaciona a Cuba y su idea de un «destino manifiesto» con la Utopía de Tomás Moro, y a los taínos con los amaurotos. Un año después, publicó un último trabajo crítico, dedicado a Balzac, Realidad y fantasía en Balzac, y su poemario Tres poemas del anochecer.
Con su salud gravemente quebrantada, Martínez Estrada falleció en su casa el 4 de noviembre de 1964, a los sesenta y nueve años; desde 1970 sus restos descansan en un mausoleo que custodia una escultura suya, en el cementerio de Bahía Blanca. Uno de sus poemas le sirve de epitafio: «Se despertó de repente / y se asombró al encontrarse / viviendo, sencillamente».
La fecundidad literaria de Martínez Estrada, de sobra demostrada mientras vivió, ha permitido que se publique una ingente cantidad de obras póstumas. Entre ellas, podemos mencionar otros títulos que completan la "serie cubana", como La poesía afrocubana de Nicolás Guillén (1966) y los tres volúmenes dedicados a José Martí (Martí: el héroe y su acción revolucionaria, 1966, Martí revolucionario, 1967, y La doctrina, el apóstol, 2001), y colecciones de ensayos y biografías críticas: En torno a Kafka y otros ensayos (1967), Para una revisión de las letras argentinas (1967) o Leopoldo Lugones: retrato sin retocar (1968). También se vio reivindicada su faceta narrativa, ya que en 1975 se reunieron sus Cuentos completos,14 reeditados en 2015 en una colección del Fondo de Cultura Económica dirigida por Ricardo Piglia, mismo año que la editorial independiente Interzona, que ha reeditado algunos títulos de Martínez Estrada, publicó Conspiración en el país de Tata Batata, una novela que el autor dejó inconclusa y que había permanecido inédita hasta ese momento.
Los trabajos de Martínez Estrada se evidencian en sus elecciones: Nietzsche, Montaigne, Kafka, pero su compromiso se vislumbra sobre todo en su inigualable y necesaria visión sobre Argentina y Latinoamérica toda. En sus escritos sobre Domingo Faustino Sarmiento, él rescata el tema de "civilización y barbarie" desde un agudo análisis sobre la dudosa virtud de la civilización, visión que, desde Sarmiento y la mayoría de sus contemporáneos, y aún hoy (en gran parte de los trabajos canónicos existentes sobre el tema) se trata de ocultar y que, en Martínez Estrada, en cambio, ya se puede rastrear en sus escritos más tempranos. Escribiendo acerca del naturalista del siglo XIX Guillermo Enrique Hudson, Martínez Estrada sostenía una idea particular sobre el retorno a un mundo natural paradisíaco, además de describir, en otros trabajos, la creciente e imparable civilización como ultrasalvajismo, y las políticas liberales del siglo XIX como aberraciones que llegan a su cúspide con la Conquista del Desierto que él nombra acertadamente como "holocausto". Compartía con su contemporáneo Horacio Quiroga los padecimientos sobre la mediocridad y la injusticia, deshumanización de la sociedad contemporánea industrial / tecnológica. Y como José Martí, creía que un escritor debe intervenir e influenciar sobre el mundo. Así, hacia el final de su vida, apoya la revolución cubana; y aporta sus "catilinarias", escritos muy críticos sobre la política y la cultura argentina.
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