Había arribado a los 17 años de edad a la provincia para estudiar odontología en la Universidad Nacional de Córdoba. En 1964 llegó a la función pública como secretario de Salud provincial y, un año después, ocupó la Secretaría General de la Gobernación, bajó el mando de Justo Páez Molina. Entre 1973 y 1976 se desempeñó como diputado provincial y fue presidente del bloque. Entre 1972 y 1982 fue secretario de la Junta de Acción Política del Comité Provincial de la U.C.R.
Municipalidad de Córdoba
Tras el retorno de la democracia, se postuló a la intendencia de la Ciudad de Córdoba, triunfando ampliamente en la elección del 30 de octubre de 1983 sobre el candidato del Partido Justicialista, José Manuel de la Sota. De un carácter explosivo y considerado «un duro» por propios y extraños. Bajo el lema "Obras, no palabras", en 1987 obtuvo la reelección frente al candidato peronista Miguel A. Balestrini. Cerca de la finalización de su mandato, buscó la candidatura a gobernador de Córdoba enfrentando sin éxito en las elecciones internas del radicalismo al mandatario provincial Eduardo Angeloz.
Inactividad política y regreso
Derrotado por Eduardo Angeloz, su adversario interno en el radicalismo cordobés, se alejó temporalmente de la actividad política para ocuparse de temas personales como la enfermedad y fallecimiento de una de sus hijas. En 1994 regresó a la actividad pública y fue elegido convencional constituyente por la provincia de Córdoba.
Gobernador de Córdoba
El tercer mandato de Angeloz al frente de gobierno de Córdoba llegaba a su fin y el radicalismo consideró que solo contaba con un candidato en condiciones de ganar: Ramón Mestre. Esta vez, no hubo internas en el radicalismo, ya que la candidatura de Mestre fue fruto del consenso con la línea federal del Gobernador Angeloz, sector interno que nominó el candidato a vicegobernador del Dr. Luis Molinari Romero, en ese momento Senador por el Departamento Capital.
El peronismo, sin la jefatura de De la Sota, centró su estrategia en el desfondamiento de la gestión radical y en sus hechos de corrupción. El ex Juez Guillermo Johnson se convirtió así en el candidato a gobernador del Partido Justicialista. Ganó la elección provincial del 14 de mayo de 1995 superando a la fórmula Johnson-González por el 47,19 al 40,05% de los votos, en una jornada signada por un histórico corte de boletas en Córdoba (Carlos Menem superó con holgura al radical Horacio Massaccesi y al frepasista José Octavio Bordón).
Crisis financiera y emergencia pública
Mestre alcanzó la gobernación de Córdoba en medio de una severa crisis económica debida tanto al desquicio administrativo del gobierno angelocista como a la Un día antes de asumir Mestre, el gobierno nacional otorgó un crédito de 70 millones de dólares a la provincia. Lo hizo bajo la condición de que Córdoba firmara el Pacto Fiscal. Por la falta de cumplimiento de este pacto - sobre todo en las privatizaciones - Córdoba acumuló un déficit de 1.200 millones de dólares, declaró el presidente Menem:
«Pese a la admiración y el respeto que tengo por mi amigo Eduardo Angeloz, no hicieron bien las cosas», recalcó el Presidente.
En su primer día de gobierno, Mestre envió a la Legislatura local dos proyectos de ajuste más severos que el sostenido por su predecesor radical Angeloz. El plan estableció una quita del 30 por ciento en los salarios de los empleados estatales, y una reducción del horario laboral del 40 por ciento. También se emitieron bonos por 800 millones de pesos para cancelar salarios y jubilaciones, impagos y deudas con proveedores y contratistas. Sin embargo, durante su gestión de gobierno, Córdoba asistió el 25 de agosto de 1996 a la mayor manifestación de protesta sindical desde el regreso de la Democracia, cuando 50.000 personas marcharon por la capital mediterránea en contra de la reforma educativa que Mestre intentó imponer y luego se vio obligado a replantear. No obstante, logró imponer una de las medidas más resistidas por el sector docente: el presentismo.
Tratado interprovincial de creación de la Región Centro
Con la reforma constitucional de 1994 se institucionalizó un nuevo mecanismo de desarrollo e integración económica: la región. Uno de los hechos trascendentales de la gestión Mestre, fue la decisión política de crear la Región Centro, para la promoción del desarrollo económico y social (art. 124 de la Constitución Nacional) y el desarrollo humano, la salud, la educación, la ciencia, el conocimiento y la cultura (art. 125 de la Constitución Nacional). Esta iniciativa sería compartida por el Ingeniero Jorge Obeid, gobernador de la provincia de Santa Fe.
La Región Centro fue creada mediante el Tratado Interprovincial suscrito por los Gobernadores Ramón Mestre de Córdoba y Obeid de Santa Fe, el 15 de agosto de 1998. Posteriormente, el 6 de abril de 1999 se produjo la adhesión de la Provincia de Entre Ríos, mediante la firma del Gobernador Jorge Busti. Posteriormente, las legislaturas provinciales ratificaron el tratado y cada provincia nombró su ministro para representarla en el Comité Ejecutivo encargado de la dirección de la Región Centro.
Reforma Previsional
En 1995 por medio de un decreto 1.777 de 1995, reformó el sistema previsional, se recalculó el 82 por ciento móvil y provocó un recorte de alrededor de 18 por ciento en los haberes. Hubo una avalancha de juicios que llegaron incluso hasta la Corte Suprema de Justicia. En 2007,la Corte declaró inconstitucional el decreto 1.777. La Provincia restituyó el 82 por ciento móvil.
La derrota electoral de 1998
El costo político de las medidas de ajuste financiero no se hizo esperar. Preocupado por el impacto de la crisis económica de Brasil y, previendo una sensible baja de las exportaciones cordobesas en 1999, Mestre jugó su carta política más arriesgada al adelantar la elección de gobernador para el 20 de diciembre de 1998.
Esta vez, José Manuel de la Sota estaba preparado: tras un acuerdo con el presidente Menem, se formó la coalición de centro derecha llamada "Unión por Córdoba", integrada por cinco partidos, cuya fórmula conformaban el Senador Nacional De la Sota y el ucedeísta Germán Kammerath, Secretario de Telecomunicaciones de la Nación. Mestre desistió del vicegobernador Luis Molinari Romero y lo reemplazó en la fórmula por el ex intendente de Río Cuarto, Miguel Abella. La primera señal de alarma para el mandatario fue cuando derrotó en elecciones internas al ex vicegobernador Grosso por un margen de votos mucho menor al esperado (57 a 42%).[cita requerida]
El radicalismo estaba dividido por las medidas de ajuste y desgastado por 15 años de gobierno ininterrumpido[cita requerida]. De la Sota, candidato de una alianza de partidos y bajo una nueva imagen, prometió rebaja de impuestos y devolver los derechos conculcados por las leyes de emergencia de un gobernador devaluado por sus actitudes destempladas y sus medidas económicas desagradables socialmente. Unión por Córdoba ganó con el 49,59 % de los votos frente al 40,47% de la lista radical. El lunes 12 de julio de 1999, Mestre entregó el poder a su sucesor. Tres años más tarde su nombre se volvería a escuchar como candidato a gobernador de Córdoba.
Interventor Federal en Corrientes
Su labor más destacada en la política nacional la cumplió en el gobierno de la Alianza, a la que se había opuesto en sus inicios (en la elección de diputados nacionales de 1997 el radicalismo de Córdoba concurrió solo) por razones ideológicas. Durante la breve administración de Fernando de la Rúa, fue designado interventor en la provincia de Corrientes el 17 de diciembre de 1999.
Luego de que fuera desalojado del gobierno Braillard Poccard, la legislatura correntina consagró como gobernador interino al vicepresidente del Senado, el justicialista Hugo Perié, quien al caducar su cargo legislativo cesó al frente del Poder Ejecutivo, y entonces fue nombrado el liberal Carlos Tomasella hasta marzo de 2000, en que estaba establecido que se realizarían elecciones. Pero al negarse Perié a reconocer a Tomasella - y, por consiguiente, a abandonar el cargo - la situación política se complicó, con el agravante de una crisis social y económica que atravesaba la población, la mayor parte de ella trabajadores del Estado a los que se les adeudaban tres meses de sueldo y el medio aguinaldo de diciembre de 1998.
Las organizaciones gremiales, a pocas horas de que la Alianza asumiera el Gobierno nacional,[cita requerida] cortaron una vez más el puente que une Corrientes con Resistencia, generando enormes perjuicios económicos a productores y transportistas[cita requerida]. Entonces el Ministerio del Interior resolvió enviar fuerzas de Gendarmería, lo que hizo subir peligrosamente la tensión con manifestantes muertos. El 17 de diciembre, hace autoconvocados -estatales y docentes a quienes se les debía cinco meses de sueldo- mantenían cortada la autovía, Mestre ordenó desalajarla causando dos muertos y más de cuarenta heridos -siete de bala- y casi treinta detenidos.
El Gobierno de Fernando de la Rua dispuso el 15 de diciembre de 1999 la intervención federal, y giró rápidamente un proyecto de ley al Congreso, que primeramente fue aprobado en el Senado y en la madrugada del 16 convirtió en la Cámara de Diputados al aprobarlo en general y particular en una sola votación.
Mestre asumió su tarea en esas condiciones y estableció un severo programa de ajuste financiero similar a las medidas impulsadas en Córdoba. Se intentó paliar la crisis económica que atravesaba la provincia, con la emisión de Certificados de Cancelación de Obligaciones, que fueron conocidos vulgarmente como Bonos CeCaCor. Esta "solución", le terminaría generando un daño irreparable a las arcas de la Provincia. Su participación al frente de la denominada "intervención cordobesa" soportó severos cuestionamientos de corrupción. Incluso el dirigente radical cordobés, y ahijado político de Mestre, Oscar Aguad se encuentra procesado por los supuestos hechos de corrupción de la intervención federal de esos años. Mestre ocupó ese cargo hasta el 20 de marzo de 2001, cuando fue llamado a ocupar el Ministerio de Interior hasta la renuncia de De la Rúa. Su lugar en la Gobernación de Corrientes lo ocupó su segundo, el radical Oscar Aguad quién fue procesado en 2009 por el delito de “administración infiel” y fue investigado por la toma de un crédito de 60 millones de dólares del que no se sabe su destino.
Ministro del Interior
Luego de la crisis que derivó en la renuncia de Federico Storani en marzo de 2001, asumió el Ministerio del Interior, cargo que ocupó hasta la dimisión del presidente de la Rúa. Para entonces ya no quedaba nada de la Alianza entre la U.C.R. y el FRE.PA.SO. Una nueva alianza política había surgido entre el presidente De la Rúa y Domingo Cavallo, ministro de Economía desde el 20 de marzo de 2001. Mestre tuvo en los últimos tramos del gobierno delarruista un importante papel en el manejo de las complicadas relaciones con los gobernadores peronistas, especialmente frente a sus reclamos por la coparticipación federal.
Renunció al cargo durante la mañana10 de la jornada violenta del 20 de diciembre de 2001. Horas más tarde de ese mismo día, se produjo la renuncia del presidente De la Rúa. Mestre, junto con otros exfuncionarios, fue acusado por los delitos de homicidio culposo y, en 2003, los fiscales Luis Comparatore y Patricio Evers solicitaron que fuera procesado por abuso de autoridad.
Fallecimiento inesperado
En 2003 se iba a postular a candidato a la gobernación de Córdoba, pero debió abandonar la contienda electoral por razones de salud. Internado repentinamente al agravarse el cuadro de hepatitis severo que padecía, falleció a las 11 de la mañana del 6 de marzo de 2003, en la Clínica Romagosa de la Ciudad de Córdoba, luego de sufrir un paro cardiorrespiratorio. Tenía 65 años. Sus restos fueron velados en el Salón Rojo del Edificio Histórico del Cabildo de la ciudad de Córdoba, ubicado frente a la Plaza San Martín. El intendente de la capital cordobesa, Germán Kammerath, puso a disposición el lugar y decretó además tres días de asueto por la muerte de una de las figuras emblemáticas de la política cordobesa. Por su parte, el gobernador De la Sota dispuso cinco días de duelo para la provincia