Magallanes nació en el norte de Portugal en el 3 de febrero de 1480. en Oporto, Vila Nova de Gaia y Ponte da Barca se disputan ser su lugar de nacimiento.
Era hijo de Rui de Magalhães y de Inês Vaz Moutinho. Hermano de Duarte de Sousa, Diogo de Sousa, Isabel de Magalhães, Genebra de Magalhães y Aires de Magalhães. El padre de Fernando, Rui de Magalhães, fue caballero hidalgo de la casa de D. Afonso, conde de Faro, señor de Aveiro y alcalde mayor de Estremoz. Rui fue alcalde de Aveiro, donde está documentado en 1486; entre 1472 y 1478 ejerció cargos de juez ordinario, procurador de cámara y concejal en Oporto. Su hermano Aires de Magalhães siguió la carrera eclesiástica, recibiendo el subdiaconado en Braga en 1509.
Magallanes tenía cerca de diez años cuando entró a servir como paje en la corte de la reina Leonor, consorte de Juan II de Portugal. Se casó en Sevilla en 1517 con Beatriz Barbosa, pariente suya, hija de Diogo Barbosa y María Caldeira, y tuvo dos hijos: Rodrigo, que falleció muy niño, y Carlos que murió al nacer.
En marzo de 1505, con veinticinco años, se alistó en la Armada de la India, en la flota de 22 navíos enviados para instalar a Francisco de Almeida como primer virrey de la India. Aunque su nombre no aparezca en las crónicas, se sabe que permaneció allí ocho años y que estuvo en Goa, Cochín y Quíloa. Participó en varias acciones militares, incluyendo la batalla naval de Cananor (Kerala) donde fue herido, y en la decisiva batalla de Diu. En 1509 partió en la primera expedición a Malaca mandada Diogo Lopes de Sequeira, junto con Francisco Serrão, su amigo y posiblemente primo.
Llegados a Malaca en septiembre, fueron víctimas de una conspiración y la expedición terminó en fuga dejando atrás diecinueve prisioneros. Magallanes tuvo un papel crucial avisando a Sequeira y salvando a Serrão que había desembarcado, actos que le valieron honores y una promoción.
Al servicio del nuevo gobernador, Afonso de Albuquerque, participó junto con Serrão en la conquista de Malaca en 1511. Después de la conquista de la ciudad, los caminos de los amigos se separaron: Magallanes, promovido, con un rico botín y en compañía de un esclavo adquirido en Sumatra, Enrique de Malaca, regresó a Europa. Serrão partió en la primera expedición enviada a las «islas de la especiería», las Molucas. Allí permaneció y se casó con una mujer de Amboina, volviéndose consejero militar del sultán de Ternate. Sus cartas a Magallanes serían decisivas, pues de ellas obtuvo informaciones sobre la situación de los lugares productores de especias.
Mientras tanto Magallanes, después de participar en la batalla de Azamor (Marruecos), ya de servicio en esa ciudad, fue acusado de comerciar ilegalmente con los moros; al comprobarse varias de las acusaciones cesaron las ofertas de empleo a partir del 15 de mayo de 1514. Posteriormente, en 1515, le ofrecieron formar parte de la tripulación de un navío portugués, pero rechazó la oferta. De regreso en Lisboa, se dedicó a estudiar las cartas más recientes, investigando junto al cosmógrafo Rui Faleiro un pasaje hacia el Pacífico por el Atlántico Sur y la posibilidad de que las Molucas estuviesen en la zona española definida en el Tratado de Tordesillas.
En 1517 fue a Sevilla con Rui Faleiro y encontró en Juan de Aranda, el factor de la Casa de Contratación sevillana, un aliado importante para el proyecto que había concebido: dar a España la posibilidad de llegar a las Molucas por occidente, sin atravesar mares reservados a los portugueses por el Tratado de Tordesillas y, además de eso, según Faleiro, probar que las «islas de la especiería» se encontraban en el hemisferio castellano. Con la influencia de Juan Rodríguez de Fonseca, obispo de Burgos, consiguieron la aprobación del rey Carlos I.
El 22 de marzo de 1518 Carlos I nombra capitanes generales a Magallanes y Faleiro para que partan a la búsqueda de las «islas de la especiería», y en julio los eleva al grado de comendadores de la Orden de Santiago y les otorga un conjunto de privilegios:
Comenzaron los lentos preparativos para el viaje, que estuvieron plagados de incidentes: insuficiencia de fondos, maniobras del rey de Portugal, Manuel I, que procuraba hacerlos encarcelar, desconfianza de los castellanos hacia Magallanes y los otros portugueses involucrados, sin olvidar el difícil carácter de Faleiro.
Por intermedio del obispo de Burgos, obtienen la participación del mercader Cristóbal de Haro que suministra una parte de los fondos y las mercaderías para trocar por especias. El cartógrafo portugués Diego Ribero, al servicio de la Casa de Contratación desde 1518, participó en el desarrollo de los mapas utilizados en el viaje.
Después de romper con Faleiro, Magallanes continuó aparejando las naves que habrían de partir de Sevilla. La tripulación se componía de marinos de muy distintos orígenes, con un importante número de portugueses y vascos. Entre los primeros, alrededor de cuarenta, se contaban Álvaro de Mezquita, primo hermano de Magallanes, Duarte Barbosa, primo de la esposa de Magallanes, Juan Serrano, primo o hermano de Francisco Serrão y Esteban Gómez. Acompañaba también a Magallanes su esclavo Enrique de Malaca, quien según algunas fuentes sería la primera persona en circunnavegar el planeta.
Antonio Pigafetta, cronista y geógrafo veneciano, que participó de la expedición a sus propias expensas, escribió un diario completo del viaje, posibilitado por el hecho de haber sido uno de los pocos viajeros en retornar vivo a Europa. De esa forma, legó a la posteridad un raro e importante registro de donde se puede extraer mucho de lo que se sabe de este episodio de la historia.
El 10 de agosto de 1519 partió de Sevilla la escuadra de cinco naves, capitaneada por Fernando de Magallanes que, descendiendo por el Guadalquivir, llegó hasta Sanlúcar de Barrameda (Cádiz), Durante las siguientes semanas, se acabó de avituallar la escuadra y se resolvieron otros asuntos. Mientras el propio Magallanes otorgó testamento en Sevilla el 24 de agosto, nombrando herederos a su hijo Rodrigo y a las criaturas a que diese a luz su esposa, a la que dejaba embarazada.
el 20 de septiembre la expedición zarpó, para proseguir la expedición comenzada en Sevilla, con la intención de encontrar el paso marítimo hacia los territorios de las Indias Orientales y buscar el camino que recorriendo siempre mares castellanos (según el Tratado de Tordesillas), llegase a las islas de las especias, lo que era la llamada ruta hacia el oeste, que ya había buscado Cristóbal Colón.
Después de recalar en las Canarias, pasaron frente a las islas de Cabo Verde y a las costas de Sierra Leona, tocando las tierras de lo que hoy es Río de Janeiro el 13 de diciembre de 1519. Siguieron hacia el sur, pasando por el río de la Plata (ya descubierto por Juan Díaz de Solís en 1516) en marzo de 1520, y llegaron a la bahía San Julián, que exploraron en busca de un posible paso. Magallanes, en vista de la llegada del invierno, decidió recalar allí hasta la primavera.
El deseo de regresar en lo que se consideraba un fracaso por no haber hallado el paso hacia las Molucas, unido a lo inhóspito del paraje y las condiciones de navegación provocaron descontento entre la tripulación.
Apenas fondearon en el puerto de San Julián, cuando los capitanes de las otras cuatro naves tramaron un motín para matar al comandante en jefe. Los conspiradores eran: Juan de Cartagena, veedor; Luis de Mendoza, tesorero; Antonio de Coca, contador; Gaspar de Quesada, capitán de la Concepción. Fracasado el complot, Magallanes condenó a muerte a Gaspar de Quesada, y mandó descuartizar su cadáver junto al de Luis de Mendoza, que había muerto durante la revuelta. Juan de Cartagena fue abandonado en tierra, junto con el clérigo Sánchez de Reina, al zarpar la expedición el 21 de agosto de 1520 del puerto de San Julián, sin que nada se haya sabido después de ellos.
El 22 de mayo la Santiago, al mando de Juan Serrano, naufraga mientras exploraba la costa meridional de la Patagonia. Magallanes nombra a Serrano capitán de la Concepción y a Duarte Barbosa capitán de la Victoria.
Llegados a la boca del que sería el estrecho de Magallanes, se ordenó a las naves Concepción y San Antonio explorar el canal. La nave San Antonio, con Álvaro de Mezquita se adelantó, momento en el que el piloto Esteban Gómez y el tesorero Jerónimo Guerra deponen a Mezquita para desandar el camino por la noche y regresar a España.
La nave Concepción al mando del capitán Juan Serrano atraviesa el canal y espera en vano a la nave San Antonio. Cruzarlo fue muy difícil, dado lo complicado de las costas. Una vez terminadas estas minuciosas etapas consiguieron salir del «laberinto» hacia el mar del Sur.
La fortuna hizo que la travesía por el océano Pacífico, al que se bautiza con tal nombre (que permanecería, haciendo olvidar el anterior de mar del Sur) debido a la calma, a que no se encontrara con ninguna tempestad. Por contra, la desventura de no hallar tierra firme hasta al cabo de tres meses.
Debido a que la tripulación del barco que llevaba los víveres huyó de vuelta a España, la hambruna y el escorbuto azotaron a su tripulación, hasta el punto de que se pagaban cuantiosas monedas por una simple rata para devorar. El agua se pudrió, apareció el escorbuto y los hombres comían incluso cuero reblandecido y serrín. Antonio Pigafetta relata: