Durante su niñez, todos los veranos viajaba a Maipú, en donde los amigos del lugar lo apodaron «Buenosaires» debido a ser el único pibe porteño que iba a esa zona de vacaciones. Cuando llegaba utilizaban la figura retórica de la sinécdoque para recibirlo, diciendole: «Ahí llegó Buenosaires»
En 1916 ingresa a la Escuela Normal de Maestros N.° 2 Mariano Acosta, egresa a fines de 1919 con título de Maestro.
Fue bibliotecario, maestro, profesor de enseñanza secundaria y en la década del 20 formó parte de la generación que se nucleó alrededor de la revista Martín Fierro. En la primera etapa de su vida literaria prevaleció la poesía. Publicó Los aguiluchos (1922) y Días como flechas (1926), inclinándose hacia el vanguardismo, pero en sus Odas para el hombre y la mujer (1929), afirma su voz propia y el equilibrio entre la novedad y lo clásico, libro con el que obtuvo el Primer Premio Municipal de Poesía.
En 1926 viajó por primera vez a Europa, donde trabó amistad con importantes intelectuales y pintores como Picasso, Héctor Basaldúa y Antonio Berni. En 1929, nuevamente en París, se estableció en Montparnasse y frecuentó a Aquiles Badi, Alfredo Bigatti, Horacio Butler, Juan del Prete, Raquel Forner, Víctor Pissarro y al escultor José Fioravanti, quien luego esculpiría el busto del poeta en bronce. A fines de 1929 vuelve a París, ciudad en la que inicia su novela fundacional Adán Buenosayres, que publicaría recién en 1948 luego de muchos años de elaboración.
El poeta se casó con María Zoraida Barreiro el 8 de enero de 1934, con quien tuvo dos hijas, María de los Ángeles y María Magdalena. La primera esposa del poeta falleció el 8 de junio de 1947. Después de esto conoció a Juana Elvia Rosbaco, a quien llamó Elbia, Elbiamor y Elbiamante, y a quien asignó “un espacio interlocutivo y apelativo en muchos de sus textos y dedicatorias”.
En 1941 obtuvo la más alta distinción que otorga su país, el Primer Premio Nacional de Poesía, con sus libros de poesía Sonetos a Sophia y El centauro (ambos de 1940). En ese mismo año edita el libro de texto Historia Argentina de Carlos Emilio Cánepa, adaptándolo a los nuevos programas de educación.
La publicación de Adán Buenosayres en 1948, exceptuando el comentario elogioso de Julio Cortázar y algunas otras voces entusiastas, como las de los poetas Rafael Squirru y Fernando Demaría, a quienes dedicaría respectivamente la Alegropeya y la Poética de su Heptamerón, pasó en principio completamente inadvertida. Las cuestiones políticas no fueron ajenas a los motivos, considerando la abierta simpatía del escritor hacia el peronismo. En Adán Buenosayres, el periplo simbólico que emprende el poeta Adán, protagonista, tres días antes de su muerte por la geografía urbana y arrabalera de un Buenos Aires metafísico, retratando en el camino a algunos reconocibles personajes de la literatura de entonces y tocando registros que van del humor a la epopeya con un lenguaje eximio y por momentos deslumbrante, calaría hondo en la sensibilidad argentina de las siguientes generaciones de escritores. Marechal, por su parte, declaró:
Al escribir mi Adán Buenosayres no entendí salirme de la poesía. Desde muy temprano, y basándome en la Poética de Aristóteles, me pareció que todos los géneros literarios eran y deben ser géneros de la poesía, tanto en lo épico, lo dramático y lo lírico. Para mí, la clasificación aristotélica seguía vigente, y si el curso de los siglos había dado fin a ciertas especies literarias, no lo había hecho sin crear sucedáneos de las mismas. Entonces fue cuando me pareció que la novela, género relativamente moderno, no podía ser otra cosa que el sucedáneo legítimo de la antigua epopeya. Con tal intención escribí Adán Buenosayres y lo ajusté a las normas que Aristóteles ha dado al género épico.
Como en Ulises de James Joyce, las claves pueden rastrearse hasta la Odisea de Homero y la doctrina judeocristiana (Marechal era un católico convencido), pero el séptimo libro, último y probablemente el más brillante de la novela, el «Viaje a la Oscura Ciudad de Cacodelphia», es ni más ni menos que una parodia del Infierno de La Divina Comedia de Dante Alighieri.
Adán Buenosayres es también una novela en clave. Detrás de los personajes principales se puede reconocer a escritores y miembros de la vanguardia porteña que el autor conoció en su juventud. Así, en la figura del astrólogo Schultze se advierten los rasgos de la personalidad del artista Xul Solar y en el filósofo Samuel Tesler, a Jacobo Fijman, poeta judío converso al catolicismo. Borges, quien fue amigo de Marechal en su juventud pero se alejó de él a causa del peronismo, es visible en el poeta cegato y aficionado al criollismo, Luis Pereda. El intelectual nacionalista Raúl Scalabrini Ortiz está retratado en el petiso Bernini y Victoria Ocampo aparece caricaturizada en el Infierno de la Lujuria en la figura de Titania.
En 1951 se estrenó la obra teatral Antígona Vélez (basada en la Antígona de Sófocles). Por esa pieza teatral recibe el Primer Premio Nacional de Teatro. Escribió dos novelas más: El banquete de Severo Arcángelo (1965) y Megafón, o la Guerra (1970). Esta última estaba en la imprenta cuando Marechal falleció en 1970.
A diferencia de otros grandes contemporáneos, como Jorge Luis Borges, Manuel Mujica Láinez, Julio Cortázar, Ernesto Sabato la fama de Marechal no era tan conocida en el exterior, con la excepción de Cuba, donde el poeta viajó en 1967 invitado por el gobierno cubano para ser jurado del premio anual de literatura que otorga la Casa de las Américas. Cuando Juan Domingo Perón fue elegido presidente en 1946, Leopoldo Marechal ocupó la dirección General de Cultura y luego el de Enseñanza Artística, siendo cercano a las ideas del peronismo- y donde permaneció hasta el golpe de Estado de 1955, que impuso la dictadura autodenominada Revolución Libertadora, que se caracterizó por la persecución política al peronismo y la censura. Durante las sucesivas dictaduras de Eduardo Lonardi y Pedro Eugenio Aramburu permaneció proscripto militando activamente en la resistencia peronista. En 1956 Marechal redactó junto con el general Juan José Valle una proclama «al pueblo de la Patria».
Su Adán Buenosayres (1948) está considerada por muchos como la novela fundamental de la literatura argentina. Toda la obra de Marechal después de 1955 fue proscrita por la dictadura de Pedro Eugenio Aramburu y desterrada de los manuales de literatura y de las librerías.Perseguido por el régimen de la Revolución Libertadora debido a sus ideas políticas y sus denuncias públicas acerca de torturas que utilizaba el régimen de facto, decidió exiliarse brevemente en Santiago de Chile.
La caída del peronismo lo llevó al ostracismo intelectual, a la soledad y al olvido. Recién a mediados de la década de 1960 volvió a publicar. En 1965 editó «El banquete de Severo Arcángelo» y el ensayo «La Autopsia de Creso». En 1966 publicó «Heptamerón» y «Cuadernos de navegación».
Las hijas del poeta crearon la Fundación Leopoldo Marechal que tiene como objetivo preservar y difundir la obra de Marechal y de los autores de la generación martinfierrista. El apellido Marechal es acentuado en la e (Maréchal) pero el escritor dejó de usarlo hacia la década de 1930. Puede verse claramente este tema en las dedicatorias de sus primeros libros. Su abuelo Maréchal era francés.