Juan Manuel Casella nació en Avellaneda, en la provincia de Buenos Aires del 29 de abril de 1941; fue bautizado como su padre, exdiputado nacional y presidente del Comité Nacional de la Unión Cívica Radical (fallecido mientras ejercía aquel cargo en 1968), Juan Manuel Casella Piñero.
Realizó sus estudios secundarios en el Colegio Nacional de Buenos Aires, que le valió para su ingreso en la Universidad de Buenos Aires (UBA), donde se recibió de abogado en 1968. Más tarde ejercería la docencia en su alma máter, como así también en el Colegio Nacional. En la actualidad se encuentra casado con Marta Latrónico, y tiene tres hijos.
Una vez afiliado a la Unión Cívica Radical, fue electo diputado provincial en la Provincia de Buenos Aires, ejerciendo el cargo de 1973 a 1976, viendo interrumpido su gestión por el Proceso de Reorganización Nacional. Más tarde logró una banca como diputado nacional por su provincia, con la vuelta de la democracia, en 1983 y renunció a ella en 1984, cuando fue llamado por el presidente Raúl Alfonsín, para ocupar la titularidad del Ministerio de Trabajo de la Nación, el 24 de abril de aquel año, en reemplazo de Antonio Mucci. En octubre del mismo año renunció, y fue reemplazado por Hugo Barrionuevo.
En 1987 se presentó como candidato a Gobernador de Buenos Aires por su partido, siendo derrotado por el justicialista Antonio Cafiero por escasa diferencia. La elección había aumentado la popularidad de Casella en UCR, y en 1989, tras la derrota de los radicales en la mayoría de los distritos argentinos en las elecciones legislativas, excepto Córdoba, la UCR lleva como candidato presidencial al cordobés Eduardo Angeloz, y teniéndose en cuenta su último resultado electoral llevan a Casella como vicepresidente de la fórmula, aprobada ya por Alfonsín, en 1989; fueron derrotados por la fórmula Menem-Duhalde.
Tras la derrota, Casella se dedicó a trabajar exclusivamente dentro de la UCR, aunque más tarde volvería a ocupar cargos públicos, tanto bonaerense como nacional; fue Presidente del Comité de la Provincia de Buenos Aires de la UCR (1991-1993), Delegado al Comité de la UCR (1993-1995) y Secretario General de la UCR (2011-2015).
Nuevamente fue elegido diputado en 1997, secundando a Federico Storani, aceptó para hacer frente a los justicialistas, como así también, apoyar a Horacio Jaunarena para el comité bonaerense radical;10permaneció en el cargo hasta el 2001. Paralelamente se desempeñó brevemente, como Embajador argentino en Uruguay, designado por el presidente Fernando De la Rúa.
En 2007 fue candidato a intendente del Partido de Avellaneda.
Dentro de la UCR, ha apoyado a Ricardo Alfonsín en las elecciones de 2011 para presidente.14 En cierta ocasión, Casella declaró querer presidir la UCR.