Miembro de una familia de la alta burguesía uruguaya, Rodó aprendió a leer a los 4 años, con la ayuda de su hermana, y desde entonces fue un apasionado lector. Su rendimiento escolar presentó altibajos desde un primer momento. Inició sus estudios en la Escuela y Liceo Elbio Fernández de Montevideo, donde se interesó principalmente por materias como la historia y la literatura; ingresó en 1882, y debió pasar al año siguiente a otro colegio oficial por problemas económicos de su familia debido a algunos fracasos en los negocios de su padre.
Comenzó a trabajar a los 14 años tras la muerte de su padre, desempeñando tareas como ayudante en un estudio de escribanos. Desarrolló su faceta periodística y desde 1895 se han publicado poemas y artículos suyos en periódicos, así como algunos artículos de crítica literaria en la Revista Nacional de Literatura y Ciencias Sociales (1895-1897), que fundó junto con otros intelectuales uruguayos.
En 1896, en el mismo órgano, publicó dos ensayos, "El que vendrá" y "La novela nueva", que publicaría junto con otro artículo en 1897 bajo el título "La vida nueva".
En estos ensayos Rodó se propuso analizar algunos de los aspectos que contribuían al sentimiento de malestar de su época. Ofrecía una alternativa espiritual con la esperada llegada de un redentor que podía, según él, establecer una nueva vida basada en el amor, la armonía y la paz
No llegó a concluir sus estudios universitarios, aunque en 1898, gracias a su fama de escritor y pensador fue nombrado profesor de literatura en la Universidad de Montevideo, hoy Universidad de la República.
Formó parte de la vida política de su país como miembro del Partido Colorado de José Batlle y Ordóñez y desde 1902 ejerció de diputado por Montevideo durante tres períodos.
Luego de escribir “Liberalismo y Jacobinismo” y como consecuencia de diversos antagonismos se distanció de Batlle. Sus ensayos, marcados por la defensa del americanismo y la crítica a la cultura norteamericana, tuvieron una extraordinaria difusión: Ariel (1900), Motivos de Proteo, El mirador de Próspero.
Murió en el olvido en un hotel de Palermo, Sicilia, cuando trabajaba como corresponsal de la revista argentina Caras y Caretas. Sus restos fueron trasladados a Montevideo en 1920. Su tersa prosa y su agudo pensamiento han influido en el pensamiento de varias generaciones de toda América.
Sus actividades políticas como miembro del Partido Colorado lo llevaron como diputado por Montevideo a la Cámara en 1902, renunciando a su cargo en 1905, pues estaba desilusionado de la realidad política de su país.
En 1907 volvió a la política otras dos veces: cuando fue elegido diputado en 1908 y de nuevo en 1910. Entre los años 1904 y 1907 sufrió una crisis anímica. A pesar de su pesimismo vital, escribió "Motivos de Proteo", una serie de artículos didácticos de tono optimista e idealismo moderado. Uno de los tópicos fundamentales es el término de regeneración donde cada individuo tiene que aspirar a la perfección y a ideales desinteresados desarrollando en el proceso un balance armónico. Los consejos morales y éticos se dan en muchos casos por medio de parábolas.
En 1915, se dedica a las obras de Darío, Bolívar y Montalvo. Luego cuando su salud se empeora, emprende el siempre soñado viaje a Europa designado como corresponsal de la revista argentina "Caras y caretas". Entre 1916-1917, las impresiones de sus viajes por España, Francia e Italia se publicaron en la revista. Los artículos publicados reflejaban un tono melancólico, desilusión y tristeza. Murió abandonado el 1 de mayo de 1917, a los 45 años de edad, en un hotel de Palermo, en Sicilia, no siendo trasladados sus restos a Montevideo hasta 1920.
El movimiento latinoamericano de la Reforma Universitaria, iniciado en 1918, lo consideraba uno de los "maestros de la juventud".