Hijo de Nicolás Avellaneda y Tula (primer gobernador de Catamarca) y padre del Presidente Nicolás Avellaneda. Aprendió las primeras letras en la escuela franciscana del padre Ramón de la Quintana, quien enseñaba Latín y Retórica. En 1823, sus padres se trasladaron a Tucumán y Marco pasó a Buenos Aires con una beca oficial para estudios en el Colegio de Ciencias Morales. Allí hizo amistad con Alberdi, Vicente Fidel López, Marcos Paz, Carlos Tejedor y Juan María Gutiérrez. En 1834 obtuvo su título de doctor en Jurisprudencia. Ya por entonces se destacaba como orador, y sus compañeros lo llamaban Marco Tulio. Colaboró por esos años en el periódico El amigo del país. Quiso quedarse en Buenos Aires, pero sus padres lo llamaron a Tucumán.
El gobernador Alejandro Heredia lo distinguió con su amistad. Dice Emilio Carilla que "su trayectoria de hombre público es de ascensión rápida: síndico procurador, secretario de la Junta Protectora de la Escuela de Lancaster y legislador, en 1835. Tres años después, a los 25 de edad, es ya presidente de la Sala de Representantes de Tucumán". Autor de proyectos de interesantes, se le atribuye el de una Constitución, en 1833. Luego del asesinato de Alejandro Heredia, en 1838, la Legislatura que presidía Avellaneda se pronunció contra Rosas, el 7 de abril de 1840. Es punto de partida de la reacción regional -la Liga del Norte- contra el jefe de la Confederación. Avellaneda será, sucesivamente, ministro de los gobiernos de Bernabé Piedrabuena, de Pedro de Garmendia y del delegado Gregorio Aráoz de Lamadrid.
Derrotada la Liga del Norte por Oribe, en la batalla de Famaillá, el 19 de septiembre de 1841. Avellaneda debió exiliarse. A caballo, se dirigió a San Javier, pasó por Raco y siguió hacia el norte, buscando alcanzar Jujuy. Pero en la estancia La Alemania fue traicionado y arrestado por Gregorio Sandoval, quien decidió pasarse al bando rosista. Junto con otros oficiales fue entregado a Oribe. Este dispuso su ejecución, que llevó a cabo el coronel Mariano Maza degollándolo el 3 de octubre en Metán. Su cabeza fue expuesta para escarmiento, clavada en una pica, en el centro de la Plaza Independencia (en la actualidad se conserva la pica). Según la tradición, Fortunata García de García la sacó de noche y le dio sepultura en el convento de San Francisco.
Marco Avellaneda, apodado "el mártir de Metán", fue una de las víctimas de los federales. Una suerte similar, corrió el gobernador José Cubas. Catamarca fue la última de las provincias de la Coalición del Norte en caer bajo el régimen rosista; luego del combate de Amadores (donde el entonces gobernador interino Marcelino Augier es derrotado frente a Mariano Maza), todos los unitarios debieron exiliarse.